305-84-0/肌肽與抗衰老

肌肽作為一種二肽，被發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞及動(dòng)物體水平上具有抗衰老活性。本綜述討論了肌肽發(fā)揮抗衰老作用的可能機(jī)制，并對(duì)二肽是否有益于人體提出了一些觀點(diǎn)。肌肽可能的生物活性包括活性氧(ROS)和活性氮(RNS)的清除劑、鋅和銅離子的螯合劑以及抗糖基化和抗交聯(lián)活性。肌肽與有害醛如丙二醛、甲基乙二醛、羥基壬烯醛和乙醛等發(fā)生反應(yīng)的能力也可對(duì)其保護(hù)功能起到貢獻(xiàn)。從生理學(xué)而言，肌肽可輔助抑制糖尿病的某些并發(fā)癥以及缺血再灌注損傷的有害后果，而最可能的原因就是它的的抗氧化和羰基清除功能。另外，更多的是一種推測(cè)，認(rèn)為肌肽可能具有的功能還包括抑制轉(zhuǎn)谷酰氨酶、通過(guò)影響蛋白酶體活性或誘導(dǎo)蛋白酶及應(yīng)激蛋白的基因表達(dá)介導(dǎo)對(duì)蛋白水解的刺激、對(duì)皮質(zhì)激素合成的正調(diào)節(jié)、刺激蛋白質(zhì)修復(fù)，以及對(duì)與去乙?；竤irtuin和聚ADP核糖多聚酶(PARP)活性有關(guān)的ADP-核糖代謝過(guò)程產(chǎn)生影響。簡(jiǎn)要討論了肌肽對(duì)于糖尿病并發(fā)癥、神經(jīng)退行性病變、癌癥及其他與老化相關(guān)的病理可能起到保護(hù)作用的根據(jù)。

引言

肌肽(β-丙胺酰-L組氨酸)及相關(guān)化合物高肌肽和鵝肌肽，連同它們的N-乙?；a(chǎn)物( 結(jié)構(gòu)式見圖3.1) ， 都是在哺乳動(dòng)物、鳥類和魚類(Abe, 2000;Bonfanti et al., 1999; de Marchis et al., 2000; Lamas et al., 2007;Tsubone et al., 2007)中常見的二肽。這些化合物的一個(gè)顯著特征是它們常常在相對(duì)較高的濃度水平下存在(表 3.1)。

肌肽與神經(jīng)組織也有聯(lián)系，包括大腦，大腦中肌肽主要集中于嗅葉中(Bonfanti et al.,1999; de Marchis et al., 2000)。但是，人體腦脊髓液中所含的為高肌肽，而非肌肽 (Huang et al., 2005)。

肌肽可能的功能

盡管肌肽早在100多年前即已為人們所發(fā)現(xiàn)，但關(guān)于其功能仍有許多待揭示的方面；實(shí)際上肌肽和高肌肽已被刻畫為被忽視和神秘的二肽類物質(zhì)(Bauer, 2005)。對(duì)于肌肽對(duì)抗由離散實(shí)體(氧自由基、活性氮、糖基化試劑、有害醛、有毒金屬離子)介導(dǎo)引起的多種損害的防護(hù)作用，以及改善與衰老有關(guān)的狀況，研究人員已報(bào)道了眾多的例子。肌肽已被證實(shí)可保護(hù)多種細(xì)胞免受缺血再灌注損害，例如在大鼠的肝臟(Fouad et al., 2007; Fujii etal., 2003)、腎臟(Kurata et al., 2006)、心臟(Alabovsky et al., 1997; Lee et al.,1999; Zaloga and Siddiqui, 2004)以及大腦(Dobrota et al., 2005)中。肌肽在糖尿病、骨質(zhì)疏松、神經(jīng)退行性病變、創(chuàng)傷愈合以及視力、聽力和免疫功能下降等相關(guān)方面也被發(fā)現(xiàn)具有防護(hù)活性。肌肽可能的生化功能(Quinn et al., 1992)包括pH調(diào)節(jié)、免疫刺激、創(chuàng)傷愈合劑、抗氧化劑、金屬離子螯合劑、羰基清除劑和抗糖基化劑。

但是在這些生化功能中，有一部分的機(jī)理依據(jù)極為不同。

肌肽與抗衰老的部分關(guān)系

1.肌肽與老化

之前有報(bào)道提出，肌肽可能是一種抗老化劑(Boldyrev et al., 1999a;Hipkiss, 1998; Hipkiss et al., 2001)。這一認(rèn)為的提出是基于：(i) 澳大利亞在1990年左右完成但最終發(fā)表于1994年的一份觀察報(bào)告，其中認(rèn)為肌肽不止能延緩培養(yǎng)人成纖維細(xì)胞的衰老，還可以通過(guò)促進(jìn)復(fù)壯而逆轉(zhuǎn)衰老的表型(McFarland and Holliday, 1994, 1999)，和(ii) 俄羅斯實(shí)驗(yàn)室在1980年代和1990年代對(duì)于二肽抗氧化活性及對(duì)心臟和腎臟缺血性病變的防護(hù)功能進(jìn)行的一項(xiàng)實(shí)質(zhì)研究(參見 Boldyrev, 1993; Boldyrev et al., 1993, 1995, 1997;Quinn et al., 1992; 及其中的參考文獻(xiàn))。后來(lái)的一項(xiàng)研究表明，含有肌肽的成纖維細(xì)胞可保護(hù)端粒免遭縮短(Shao et al., 2004)。之后在加速衰老的小鼠和果蠅中觀察到肌肽的抗老化功效(Yuneva et al., 1999, 2002)。肌肽似乎與長(zhǎng)壽命、分裂期后的組織比如肌肉和神經(jīng)特定相關(guān)，這一點(diǎn)至少與二肽不會(huì)危及細(xì)胞存活并有助于保證其長(zhǎng)壽命的觀點(diǎn)相一致。

2.肌肽與引起老化的原因

對(duì)于老化原因的解釋仍存有一定程度的爭(zhēng)議。首先，生物老年學(xué)家反對(duì)老化是一種隨著生長(zhǎng)和發(fā)育的基因編程過(guò)程的觀點(diǎn)，因?yàn)榇蠖鄶?shù)野生動(dòng)物都在明顯變老之前死于掠奪、饑餓或疾病。因此特別針對(duì)老化編程的基因選擇將不具有任何進(jìn)化優(yōu)勢(shì)。更為普遍的意見是，老化是分子自體平衡崩潰的結(jié)果，而崩潰是由于所有細(xì)胞和機(jī)體持續(xù)遭受的不穩(wěn)定力量(內(nèi)源或外因性)的慢性作用效應(yīng)。換言之，有機(jī)體的存活時(shí)間進(jìn)化到足夠長(zhǎng)以復(fù)制它們的基因，而在這段時(shí)間內(nèi)熵變必須得到控制或其效應(yīng)必須被消除。因此，我們稱之為衰老的這些變化被認(rèn)為并不具有進(jìn)化意義，而是長(zhǎng)壽基因最終衰竭而產(chǎn)生的結(jié)果，長(zhǎng)壽基因的功能則是確保足夠的存活時(shí)間令有機(jī)體成功復(fù)制。有機(jī)體的長(zhǎng)壽命與其抵御某些外應(yīng)力比如熱或輻射的能力之間常常存在相關(guān)性，這與前述觀點(diǎn)相一致。

對(duì)于衰老原因的解釋，已提出了多個(gè)可能的機(jī)理。這些機(jī)理包括環(huán)境和內(nèi)源因素通過(guò)引起遺傳性改變(例如DNA損傷和端粒縮短)、修改基因表達(dá)、增加氧化應(yīng)激、損害能量供給和促進(jìn)差異蛋白積聚來(lái)影響有機(jī)體的存活能力。有證據(jù)表明肌肽至少在一定程度上可對(duì)這些引起衰老的可能原因起到改善作用 (Hipkiss, 1998)。