304-20-1/鹽酸肼屈嗪藥理作用及作用機(jī)制

【背景及概述】^[1][2]

鹽酸肼屈嗪又稱鹽酸肼酞嗪，是已知化合物。其化學(xué)名稱為1(2H)-2、3二氮雜萘酮腙，英文名Hydralazine。它具有松馳血管的作用，常被應(yīng)用于中度高血壓的治療。臨床應(yīng)用時(shí)，通常與β-受體阻滯劑、利尿劑合用。肼屈嗪是一種直接作用于動(dòng)脈和小動(dòng)脈平滑肌的 抗高血壓藥。它通過舒張血管平滑肌，使外周阻力降低，從而達(dá)到降低血壓的目的。肼屈嗪 具有中等強(qiáng)度的降血壓作用，其特點(diǎn)為：舒張壓下降較顯著，并能增加腎血流量。其降壓作 用于用藥后30～40分鐘開始出現(xiàn)。降壓作用主要是使小動(dòng)脈擴(kuò)張，外周總阻力降低，以致血 壓下降?，F(xiàn)多用于腎型高血壓及舒張壓較高的病人。

肼屈嗪的作用機(jī)制尚未完全闡明?？赡?的作用機(jī)制包括：干擾第二信使三磷酸肌醇作用，限制平滑肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)的鈣離子釋放；作為一氧化氮供體；激活缺氧誘導(dǎo)激活因子。鹽酸肼屈嗪口服吸收良好，達(dá)90％，1～2小時(shí)達(dá)血漿高峰濃度，但生物利 用度較低為30％～50％。血漿蛋白的結(jié)合率為87％。在肝內(nèi)經(jīng)乙?；a(chǎn)生有活性的代謝產(chǎn)物。半衰期為3～7小時(shí)，腎功能衰竭時(shí)延長(zhǎng)，但不必調(diào)整劑量。由于鹽酸肼屈嗪持久存在于血管壁內(nèi)，故其降壓作用半衰期比血藥濃度半衰期為長(zhǎng)?？诜?5分鐘起作用，持續(xù)3～8小時(shí)。經(jīng)腎排出，2％～4％為原形。目前上市銷售的僅有鹽酸肼屈嗪片，臨床用于高血壓和心力衰竭。

【適應(yīng)癥】^[3]

1）高血壓；2）心力衰竭。

【規(guī)格】^[3]

片劑： 10mg ；25mg ；50mg

注射劑：20 mg。

【用法用量】^[3]

成人常用量，口服，每次10mg，每日4次，飯后服用。2～4天后，加至25mg每日4次，共一周；第二周后增至每次50mg，每日4次。最大劑量不超過每日300mg。

兒童常用量，口服，按體重750mg/kg或按體表面積25mg/m2，每日2～4次，1～4周內(nèi)漸增至最大量，7.5mg/kg或每日300mg。

【藥理作用及作用機(jī)制】 ^[3]

1）降壓：降壓作用的確切機(jī)制未明。主要擴(kuò)張小動(dòng)脈，對(duì)靜脈作用小，使周圍血管阻力降低，心率增快，心每搏量和心排血量增加。長(zhǎng)期應(yīng)用可致腎素分泌增加，醛固酮增加，水鈉潴留而降低效果。

2）心力衰竭：鹽酸肼屈嗪增加心排出量，降低血管阻力與后負(fù)荷。

【藥代動(dòng)力學(xué)】^[3]

鹽酸肼屈嗪口服吸收良好，達(dá)90%，1～2小時(shí)達(dá)血漿高峰濃度，但生物利用度較低為30%～50%。血漿蛋白的結(jié)合率87%。在肝內(nèi)經(jīng)乙?；a(chǎn)生有活性的代謝產(chǎn)物。半衰期為3～7小時(shí)，腎功能衰竭時(shí)延長(zhǎng)，但不必調(diào)整劑量。由于本品持久存在于血管壁內(nèi)，故其降壓作用半衰期比血藥濃度半衰期為長(zhǎng)。口服后45分鐘起作用，持續(xù)3～8小時(shí)。經(jīng)腎排出，2%～4%為原形。

【不良反應(yīng)】^[3]

1）常見：頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉、心悸、心動(dòng)過速等。

2）少見：便秘、低血壓、臉潮紅、流淚、鼻塞。

3）罕見：免疫變態(tài)反應(yīng)所致，長(zhǎng)期大量應(yīng)用（400毫克/日以上），可引起皮疹、瘙癢、胸痛、淋巴結(jié)腫大、周圍神經(jīng)炎、水腫、紅斑性狼瘡綜合征。

【注意事項(xiàng)】^[3]

1. 對(duì)中度原發(fā)性高血壓，肼屈嗪合并應(yīng)用利尿藥和b 受體阻滯劑則可以獲得良好療效。但鹽酸肼屈嗪不宜單獨(dú)應(yīng)用，老年患者應(yīng)用此藥時(shí)須特別注意。

2. 合并冠心病患者因可致心肌缺血，亦宜慎用。動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)本品大劑量有致腫瘤作用

3. 已有的研究未發(fā)現(xiàn)本品的致突變作用。用藥期間隨訪檢查抗核抗體、血常規(guī)，必要時(shí)查紅斑狼瘡。

4. 長(zhǎng)期給藥可產(chǎn)生血容量增大、液體潴留，反射性交感興奮而心率加快、排血量增加，使本品的降壓作用減弱。緩慢增加劑量或合用b 阻滯劑可使副作用減少。

5. 停用本品須緩慢減量，以免血壓突然升高。食物可增加起生物利用度，故宜在餐后服用。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】^[3]

鹽酸肼屈嗪可通過胎盤，但缺少在人體的研究。是否排入乳汁尚不清楚，故不推薦用于乳母。

【兒童用藥】^[3]

鹽酸肼屈嗪在兒童中的安全性研究不夠，但臨床使用未受限制。

【老年用藥】^[3]

老年人對(duì)鹽酸肼屈嗪的降壓作用較敏感，并易有腎功能減低，故宜減少劑量。

【藥物相互作用】^[3]

1.鹽酸肼屈嗪與非甾體類抗炎止痛藥同用可使降壓作用減弱。

2.擬交感胺類與鹽酸肼屈嗪同用可使本品的降壓作用降低。

3.鹽酸肼屈嗪與二氮嗪或其他降壓藥同用可使降壓作用加強(qiáng)。

【合成】^[2]

方法1：以萘為原料在堿性條件下 用高錳酸鉀氧化，得到鄰羧基苯甲酰羧酸與肼環(huán)合，再脫羧、氯化、肼化、成鹽得鹽酸肼屈嗪。其主要合成路線為：

方法2：一種工業(yè)化生產(chǎn)鹽酸肼屈嗪的工藝方法，以鄰氰基苯甲醛為原料，經(jīng)鹽酸肼環(huán)化、縮合，再與鹽酸成鹽制得鹽酸肼屈嗪，其工藝步驟為：

1）鹽酸肼的生產(chǎn)：將50％的水合肼與乙醇混合液，滴加入氯化氫乙醇中，控制溫度在-10 ℃～-15℃，生成鹽酸肼乙醇溶液，最終pH2～4。

2）鹽酸肼屈嗪的生產(chǎn)：在鹽酸肼乙醇溶液中分批加入鄰氰基苯甲醛，緩慢升溫并將反應(yīng) 溫度控制在45℃～50℃，反應(yīng)24～48小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，加入CP級(jí)鹽酸調(diào)整PH值至pH1～2，再降溫，析晶，甩濾，洗滌干燥。

3）精制：將粗品按1∶1(M∶V)的比例投入乙醇溶液中，升溫溶解，再加入適量活性炭 脫色，壓濾，降溫析晶、甩濾、烘干。的生產(chǎn)路線如下：

【主要參考資料】

[1] 張鴻利.一種肼屈嗪納米乳抗高血壓藥物. CN201610545328.0，申請(qǐng)日2016-06-23

[2] 陳玉慶;陳天生;季桂蘭;倪啟朋.一種工業(yè)化生產(chǎn)鹽酸肼屈嗪的工藝方法. CN200510040953.1，申請(qǐng)日2005-07-11

[3] 鹽酸肼屈嗪片說明書. 國(guó)家藥監(jiān)局公布第二批化學(xué)藥品說明書