3034-52-4 / 2-氯噻唑的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

2-氯噻唑是一種醫(yī)藥中間體，可由2-氨基噻唑?yàn)樵?，通過重氮化反應(yīng)制備得到。有文獻(xiàn)報(bào)道其可用于制備包含鋅結(jié)合基因的取代的酪氨酸抑制劑如N-(2-氯代-6-甲基苯基)-2-(6-(4-(2-(氫氧基氨基)-2-氧乙基)哌啶-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺。

制備^[1]

對(duì)2-氨基噻唑(101)(20.0克，200.0毫摩爾)在飽和NaCl(20毫升)和HCl(60毫升)中的水溶液進(jìn)行室溫浴。然后用NaNO₂(250毫摩爾)在H₂O(50毫升)中的溶液處理并同時(shí)滴加濃縮的HCl(20毫升)。在室溫條件下攪拌反應(yīng)物1小時(shí)，用乙醚提取并在1atm下濃縮。通過真空蒸餾獲得產(chǎn)品，從而得到淺黃色液體狀的2-氯噻唑(10.7克，45％)：¹HNMR(CDCl₃)δ7.24(d，J＝3.6Hz，1H)，7.57(d，J＝3.3Hz，1H)。

應(yīng)用^[2]

2-氯噻唑可用于制備化合物N-(2-氯代-6-甲基苯基)-2-(6-(4-(2-(氫氧基氨基)-2-氧乙基)哌啶-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺，步驟如下：

步驟1b.2-氯代-N-(2-氯代-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺(化合物103)

將2-氯噻唑(102)(480毫克，4.0毫摩爾)在四氫呋喃(10毫升)中的溶液冷卻至-78℃，并在20分鐘內(nèi)逐滴滴入2.5Mn-丁基鋰在己烷中的溶液(1.68毫升，4.2毫摩爾)處理，同時(shí)保持溫度低于-75℃。在加入完成之后，在-78℃條件下攪拌混合物15分鐘，然后用2-氯代-6-甲基苯基異氰酸鹽(4.4毫摩爾)在四氫呋喃(5毫升)中的溶液處理。在-78℃條件下攪拌混合物2小時(shí)，用飽和NH4Cl水溶液淬火，讓溫度回暖至室溫并用乙酸乙酯和H2O分層。分離乙酸乙酯相，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并在真空條件下濃縮從而得到一種黃色固體。用柱狀色譜分離法純化粗制品從而產(chǎn)生淺黃色固體狀的化合物103(0.95克，83％)。

步驟1c.2-氯代-N-(2-氯代-6-甲基苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(化合物104)

用60％NaH(2.4毫摩爾)處理2-氯代-N-(2-氯代-6-甲基苯基)噻唑(103)(0.57克，2.0毫摩爾)在二甲基甲酰胺(5毫升)中的溶液，并在室溫條件下攪拌30分鐘。用4-甲氧基苯甲基氯化物(0.38克，2.4毫摩爾)和四丁基銨碘化物(0.15毫克，0.40毫摩爾)處理所得混合物，然后在室溫條件下攪拌16小時(shí)。所得混合物用H2O和乙酸乙酯分離，然后取出乙酸乙酯相，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并在真空條件下濃縮。用柱狀色譜分離法純化粗制品從而產(chǎn)生淺黃色固體狀的化合物104(0.50克，62％)。

步驟1d.6-氯代-2-甲基嘧啶-4-胺(化合物106)

4，6-二氯代-2-甲基嘧啶(105)(20.0克，120毫摩爾)的溶液放置于含有氫氧化銨(50毫升)的試管中。將試管用臘密封并在125-128℃條件下加熱10小時(shí)。隨后冷卻，打開試管過濾反應(yīng)混合物(粗產(chǎn)品，白色晶體)，得到白色固體狀的產(chǎn)物化合物106(12.4克，70％)。

步驟1e.2-((6-氯代-2-甲基嘧啶-4-基)甲基)-N-(2-氯代-6-甲基苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(化合物107)

在0℃條件下，在30分鐘的時(shí)間內(nèi)向NaH(60％分散體，0.30毫摩爾)在四氫呋喃(30毫升)中的懸浮液中分部分加入4-氨基-6-氯代-2-甲基嘧啶(106)(14.0毫克，0.10毫摩爾)，然后用化合物104(41.0毫克，0.10毫摩爾)分部分處理。將所得反應(yīng)混合物回流4小時(shí)，冷卻至室溫并用水(10毫升)稀釋。用1NHCl(5毫升)酸化混合物并用乙酸乙酯(3×10毫升)提取。用Na2SO4干燥有機(jī)層并蒸發(fā)，用柱狀色譜分離法純化粗制品從而產(chǎn)生淺黃色固體狀的化合物107(41毫克，80％)：

步驟1f.2-(6-氯代-2-甲基嘧啶-4-基氨基)-N-(2-氯代-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺(化合物108)

將化合物107(10.0克，19.5毫摩爾)溶于50％三氟乙酸在CH2C12(50毫升)中的溶液，并用三氟甲磺酸(10.0克，67.5毫摩爾)處理。在室溫條件下攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)。將混合物注入碎冰(150克)中。通過過濾收集所得固體從而獲得黃色固體狀的化合物108(5.6克，87％)。

步驟1g.N-(2-氯代-6-甲基苯基)-2-(2-甲基-6-(哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺(化合物109)

在135℃條件下，攪拌化合物108(2.60克，6.6毫摩爾)、哌啶(5.60克，66.0毫摩爾)、碳酸鉀(1.82克，13.2毫摩爾)和二甲基甲酰胺(15毫升)的混合物12小時(shí)。在降低的壓力下蒸發(fā)溶劑并依次用水、丙酮和乙基醋酸鹽洗滌沉淀物從而獲得淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物(1.8克，64％)。

步驟1h.乙基2-(4-(6-(5-(2-氯代-6-甲基苯基氨基甲酰)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌啶-1-基)醋酸鹽(化合物110-1)

在35℃條件下，攪拌化合物109(0.31克，0.70毫摩爾)、乙基2-溴代醋酸鹽(117毫克，0.70毫摩爾)、三乙基胺(0.28克，0.70毫摩爾)和二甲基甲酰胺(5毫升)的混合物2分鐘。在降低的壓力下蒸發(fā)溶劑從而產(chǎn)生白色固體狀的標(biāo)題化合物110-1(333毫克，90％)，該產(chǎn)物不經(jīng)過進(jìn)一步提純就可以直接在下一個(gè)步驟中使用。

步驟1i.N-(2-氯代-6-甲基苯基)-2-(6-(4-(2-(氫氧基氨基)-2-氧乙基)哌啶-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺(化合物1)

在0℃條件下，向攪拌后的氫氧基胺鹽酸鹽(4.67克，67.0毫摩爾)在甲醇(24毫升)中的溶液加入氫氧化鉀(5.61克，100.0毫摩爾)在甲醇(14毫升)中的溶液。加入之后，在0℃條件下攪拌混合物30分鐘并維持0℃。分離所得沉淀物，制備該溶液從而產(chǎn)生游離的氫氧基胺。

將上述新制得的氫氧基胺溶液(0.5毫升，0.89毫摩爾)放入5毫升燒瓶中，在超聲條件下10分鐘內(nèi)向溶液中加入化合物110-1(333毫克，0.63毫摩爾)。用TLC檢測(cè)該反應(yīng)過程。用乙酸中和混合物然后在減壓條件下濃縮。用預(yù)備的高壓液體色譜法純化沉淀物從而產(chǎn)生白色固體狀的標(biāo)題化合物1(50毫克，16％)。

參考文獻(xiàn)

[1][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)]CN200780041760.5包含鋅結(jié)合基因的取代的酪氨酸抑制劑【公開】/包含鋅結(jié)合基團(tuán)的取代的酪氨酸抑制劑【授權(quán)】