303-98-0/輔酶Q10的研發(fā)歷程

二十世紀八十年代初期日本實現了從煙葉中提取茄呢醇為原料合成生產輔酶Q10，讓生產成本大幅度下降，這對于輔酶Q10的應用、普及和推廣起到了重要的推動作用。半化學合成法現在技術上比較成熟，已實現了工業(yè)化，產品成本低，價格適中。但是使用半化學合成法生產的產品雖然在價格上有優(yōu)勢，但在使用上比用生物提取法生產的產品有較大的差距。原因在于生物提取法生產的是天然的，易于被人體吸收轉化，而化學合成法生產的是人工化學合成的，生物活性極差，不易被人體吸收，難以充分必揮輔酶Q10的藥理作用。

化學合成法一直是國內外研究的熱點，近半個世紀來，經歷了無數專家的研究與探索主要分從兩個方面入手進行的：其一是母核化合物上引入癸異戊二烯醇基(decaprenol)，另一種方法是首先于母核化合物上引入較短的側鏈，然后再引入所期望的長鏈。

1959年R.Ruegg等人報道了利用茄尼醇合成輔酶Q10的路線。雖得到了產物，但產率只有20%，且由于茄尼醇制得的烯丙基化試劑是順，反異構體的混合物，需分離，因此此方法的應用受到了限制。

1972年，Sato K.等人報導了利用新的路線合成輔酶Q10，其中第4步反應用Ni作催化劑，并對兩個酚羥基加以保護，一定程度上提高了偶合的產率(28%)。這種合成路線的主要問題在于酸性條件下，烯丙基部分的不穩(wěn)定性從而 難以保持雙鍵的構型。

1979年Naruta Y.等人報導了將異戊二烯部分制成錫烷，利用錫烷的強親核性與醌反應，并以BF3OEt2 催化劑，在低溫條件下(-78 to -60℃)反應。最后得到了幾何構型較滿意的產品(E/Z=85/15)但產率以異戊二烯錫烷計算也只有51%。隨后，Naruta Y.又將他的方法推廣到VK1，VK2合成上。從以上幾條合成路線可以看出，此類方法用母核化合物與聚異戊二烯基化合物反應，這一關鍵步驟產率都不太高。因此，這種合成策略不能說很理想。

早在于1978年，Terao S.就利用輔酶Q7合成輔酶Q10，因原料輔酶Q7價格十分昂貴，所以此路線實用價值不大。1979年，該小組利用式所示路線進行了很有成效的合成，該路線所用原料價廉易得，反應條件較溫和，側鏈與母核化合物高產率結合(90.9%)，只是步驟繁多的鏈式合成造成總產率的下降。1982年Sato K等人對上述的路線以及所用的試劑都做了不同程度的改進，其中最后一步的產率可達83%，雙鍵的幾何構型也很滿意(E/Z=100/0)。

1977年發(fā)達國家實現了微生物發(fā)酵法生產輔酶Q10，近幾年微生物發(fā)酵提取法得到了長足的發(fā)展，這種全新的生物工程方法，既綜合了生物提取工藝和化學合成工藝兩種方法的優(yōu)點，又克服了它們的缺點，因此是最令人矚目的有希望實現工業(yè)化的方法。微生物發(fā)酵提取法實現工業(yè)化生產主要有兩個方面要求：
（1）要求有穩(wěn)定的規(guī)?；a工藝的高質量輔酶Q10的菌種；
（2）要求有高精 度分離儀器的技術。

輔酶Q10日本是世界上最早也是最主要的輔酶Q10生產國。據統(tǒng)計，全球90%的輔酶Q10來自日本。輔酶Q10產量 最高的兩家日本公司是“日清制粉”和“協(xié)和發(fā)酵株式會社”。

中國從二十世紀七十年代開始進行輔酶Q10的技術研究，并很快建設了幾條生物提取法生產線，主要從豬心肌中提取，目前國內采用生物提取工藝生產輔酶Q10單位主要有北京制藥廠、泰州生物化學制藥廠、青島生物化學制藥廠、杭州制藥廠、長沙生物化學制藥廠、浙江天臺縣制藥廠、貴陽生物化學制藥廠、太原市生物化學制藥廠、大同市生物化學制藥廠等十幾家企業(yè)?？偵a能力在600kg左右。

中國是世界上主要的煙草生產國，中國有大量不能用于卷煙的廢次煙葉，未得到利用，造成環(huán)境污染和資源浪費。早在二十世紀七十年代后期我國就開始著手進行廢煙葉提取茄尼醇的研究與開發(fā)工作。

二十世紀九十年代初期，中國投入了大量的精力進行輔酶Q10新工藝的研究，并取得了可喜的成果。 河南大學煙草化學科技開發(fā)研究所與商丘煙草精細化工廠合作共同研究開發(fā)了利用煙草提取 茄尼醇，在多年研究的基礎上，于1996年元月正式實現工業(yè)化，可以年產100噸含量≥15％的茄尼醇 粗品和20噸含量為≥75％的茄尼醇精品，為中國輔酶Q10的工業(yè)化生產打下了良好的基礎。