302-23-8 / 醋酸羥孕酮的應(yīng)用

背景及概述^[1]

醋酸羥孕酮是一種孕激素，在體內(nèi)對(duì)雌激素激發(fā)過(guò)的子宮內(nèi)膜有顯著形態(tài)學(xué)影響，為維持妊娠所必需。臨床用于先兆性流產(chǎn)、習(xí)慣性流產(chǎn)等閉經(jīng)或閉經(jīng)原因的反應(yīng)性診斷等；同時(shí)利用醋酸羥孕酮及其類(lèi)似物是其他甾體類(lèi)藥物合成的重要中間體。

制備^[1]

CN201110135678.7提供一種制備醋酸羥孕酮或其類(lèi)似物的方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷。本方法包括如下步驟：將式(4)的化合物在金屬鎂和鹵化鋰存在下，于溶劑和鹵甲烷中，反應(yīng)0.5～12h，反應(yīng)溫度為-20～120℃，然后采用酸性物質(zhì)在20-70℃水解0.5～4h，最后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集目標(biāo)產(chǎn)物(1)，收率為80～99.5％，反應(yīng)方程式如下：

應(yīng)用 ^[2-4]

一、6-亞甲基單酯的合成

6-亞甲基單酯是安宮黃體酮單酯的前體，經(jīng)過(guò)進(jìn)一步加氫、異構(gòu)化可得到安宮黃體酮單酯。CN201110029092.2提出一種合成6-亞甲基單酯的新方法，以求合成的過(guò)程容易操控，并能使合成的產(chǎn)率得以提高，產(chǎn)品的含量穩(wěn)定。其特征在于，以17α-羥基黃體酮醋酸酯為原料，用一種硅膠附著一水對(duì)甲基苯磺酸作為催化劑，使反應(yīng)體系發(fā)生曼尼烯反應(yīng)，生成中間體氨甲基單酯，然后將該中間體直接水解轉(zhuǎn)化得6-亞甲基單酯。反應(yīng)機(jī)理為：

合成方法按下述步驟完成：

(1)硅膠附著對(duì)甲基苯磺酸催化劑的制備

稱(chēng)取一水對(duì)甲基苯磺酸1重量份，用丙酮溶解后，再稱(chēng)取在105℃下活化后的硅膠9重量份，將硅膠加入上述溶液中，旋轉(zhuǎn)蒸餾回收溶劑，得質(zhì)量百分含量為10％的硅膠附著對(duì)甲基苯磺酸催化劑。

(2)單酯亞甲基化產(chǎn)物的合成

(2.1)稱(chēng)取干燥的17α-羥基黃體酮醋酸酯2-4重量份、無(wú)水THF10-20重量份、無(wú)水乙醇1.6-3.2重量份和原甲酸乙酯1.6-3.2重量份，依次裝入反應(yīng)釜中，通入氮?dú)?min，攪拌加熱至38℃，加入(1)所得的硅膠附著對(duì)甲基苯磺酸催化劑0.2-0.4重量份，攪拌至物料全部溶解，溶液為淺黃色，再攪拌1h后加入0.2-0.4重量份(1)所得的催化劑，繼續(xù)攪拌4h，然后加入0.6-1.2重量份N-甲基苯胺和0.8-1.6重量份的40％甲醛溶液，當(dāng)溶液變?yōu)樽攸S色后再攪拌4h，使溶液逐漸變?yōu)樽丶t色，反應(yīng)結(jié)束；

(2.2)將(2.1)反應(yīng)液溫度降到20℃，緩慢加入7.7-15.4重量份濃鹽酸，攪拌1h，將反應(yīng)液傾入適量冰水中攪拌1h后抽濾，濾餅用適量氯仿溶解后抽濾，再用氯仿洗滌濾餅，將洗液與濾液合并，減壓蒸餾得到黃色固體；

(2.3)用丙酮洗滌(2.2)所得黃色固體，抽濾，得到淺黃色6-亞甲基單酯產(chǎn)物。

本發(fā)明用一種硅膠附著一水對(duì)甲基苯磺酸作為催化劑，該催化劑制備方法簡(jiǎn)單，密封干燥保存即可，保存時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)3個(gè)月，使用時(shí)不需要再做處理，在合成6-亞甲基單酯時(shí)，對(duì)所使用的溶劑也不需要再進(jìn)行干燥處理，催化劑的催化效果良好，能提高6-亞甲基單酯產(chǎn)率至88.2％，而且含量穩(wěn)定。本發(fā)明方法特別適合工業(yè)化生產(chǎn)。

二、用于游離甲地孕酮的化學(xué)合成

游離甲地孕酮為激素類(lèi)原料藥的重要中間體。一般多以17α-羥基黃體酮醋酸酯為起始原料，經(jīng)次甲基化反應(yīng)、6位甲基化、脫色精制得到醋酸甲地孕酮，再水解得到游離甲地孕酮。

三、用于6-亞甲基-醋酸羥孕酮醋酸酯的制備

醋酸甲羥孕酮和醋酸甲地孕酮是合成的黃體孕激素，廣泛用于治療月經(jīng)不調(diào)、功能性子宮出血及子宮內(nèi)膜異位癥等。注射劑可用作長(zhǎng)效避孕藥，大劑量用于治療乳腺癌等。其關(guān)鍵中間體為6-亞甲基-醋酸羥孕酮醋酸酯。

US200912321將醋酸羥孕酮醋酸酯在對(duì)甲苯磺酸催化下，在乙二醇二甲醚和原甲酸三乙酯進(jìn)行醚化反應(yīng)，然后與N-甲基苯胺、甲醛的乙二醇二甲醚溶液反應(yīng)完全，水析，異丙醚萃取，鹽酸水解得到6-亞甲基-醋酸羥孕酮醋酸酯粗品，過(guò)濾水洗，再用乙二醇二甲醚和甲醇洗滌，熱DMF打漿，冷卻過(guò)濾，再用DMF和水洗滌，得到83％的6-亞甲基-醋酸羥孕酮醋酸酯純度為99.3％。US4322349將醋酸羥孕酮醋酸酯用甲醛的異丙醚處理，得到 48％收率的6-亞甲基-醋酸羥孕酮醋酸酯，或者醋酸羥孕酮醋酸酯用三氯氧磷處理得到51％收率的6-亞甲基-醋酸羥孕酮醋酸酯。

CN105949259A公開(kāi)了一種6-次甲基-17α-羥基黃體酮醋酸酯的制備工藝，采用分次加入對(duì)甲苯磺酸的方法，控制反應(yīng)速度和副產(chǎn)物生成，提高產(chǎn)品收得率和純度；精制過(guò)程中采用二氯甲烷溶清物料后加水分層洗滌及濃縮后用甲醇分次除去二氯甲烷的方法，相對(duì)于采用活性碳、鋅粉和冰醋酸脫色精制方法除去產(chǎn)品中個(gè)別雜質(zhì)及溶液色澤偏深問(wèn)題，不但提高了產(chǎn)品的質(zhì)量和收率同時(shí)還節(jié)約了生產(chǎn)成本，縮短了工藝時(shí)間。

主要參考資料

[1] CN201110135678.7 制備醋酸羥孕酮或其類(lèi)似物的方法

[2] CN201110029092.2 6-亞甲基單酯的化學(xué)合成方法

[3] CN200610052632.8 游離甲地孕酮的化學(xué)合成方法

[4] CN201710236838.4 6-亞甲基-醋酸羥孕酮醋酸酯的制備方法