300-08-3 / 檳榔堿的檢測(cè)方法

背景及概述^[1][2]

檳榔堿（Arecoline）化學(xué)名為“N-甲基-1,2,5,6-四氫煙酸甲酯”，其結(jié)構(gòu)如(式Ⅰ) 所示，它是一種M、N受體激動(dòng)劑，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抗膽堿作用，也可作為合成其它M受體激動(dòng)劑的原料。因此，檳榔堿是一種有著很大應(yīng)用價(jià)值的化合物。

制備^[1]

美國(guó)專(zhuān)利US2506458較早地介紹了檳榔堿的合成方法，它是以3,3’-亞氨基二丙腈為原料，經(jīng)N-甲基化、腈解、縮合環(huán)化、催化氫化等步驟制得檳榔堿。這種方法原料難得、制備過(guò)程比較繁瑣，目前人們已經(jīng)不再使用。

文獻(xiàn)Compt.rent.1951,233,1200-1202及KhimFarmZh,1976,10(11):90-91 及J.Org.Chem.1955,1761-1766和美國(guó)專(zhuān)利US6132286介紹檳榔堿的另一條制備路線(xiàn)，即：以煙酸（式Ⅱ）為原料，經(jīng)過(guò)酯化、N-甲基化，然后在相應(yīng)的酸堿性條件下用NaBH4等還原劑進(jìn)行還原，其工藝路線(xiàn)如(式Ⅲ)所示。由于該方法所使用的原料都是工業(yè)化產(chǎn)品，整個(gè)操作過(guò)程較為簡(jiǎn)單，因而這條制備路線(xiàn)業(yè)已成為現(xiàn)有技術(shù)中檳榔堿的主要制備方法。而且，采用這條工藝路線(xiàn)還可以以異煙酸等為原料，制備檳榔堿類(lèi)似物（J.Org.chem.1955,1761- 1766）。

CN201510832564.6提供一種工藝路線(xiàn)短、操作 方便、原料價(jià)格低的制備檳榔堿或者檳榔堿類(lèi)似物的方法。本發(fā)明的目的通過(guò)以下技術(shù)解決方案來(lái)實(shí)現(xiàn)：一種檳榔堿的制備方法，包括以下步驟：

（式Ⅳ）（式Ⅴ）

①在有機(jī)堿的存在下，式Ⅳ所示化合物在有機(jī)溶劑中，與能夠提供烷基的化合物同時(shí)進(jìn)行酯化和烷基化反應(yīng)；

②加入水和還原劑，使步驟①所得中間產(chǎn)物進(jìn)行還原反應(yīng)；

③分離水層和有機(jī)層，洗滌、提取，合并、濃縮有機(jī)相，即得式Ⅴ所示一種檳榔堿。

〖實(shí)施例〗

50g（0.406mol）的煙酸，45.2g（0.447mol）三乙胺加入500ml甲苯中，升溫70℃，在此溫 度滴加112.6g（0.894mol）硫酸二甲酯，滴加完畢，升溫到100℃，反應(yīng)3Hr，冷卻至室溫。由于 硼氫化反應(yīng)是在苯、水混合溶液中進(jìn)行（文獻(xiàn)J.Org.chem.1955,1761-1766），上一步的反應(yīng)物不必經(jīng)過(guò)處理得到純的N-甲基煙酸甲酯或N-甲基煙酸甲酯硫酸單甲酯即可進(jìn)行硼氫 化反應(yīng)。向上述反應(yīng)后形成的體系當(dāng)中加入500ml水，35-38℃下加入31gNaBH4（0.82mol）， 1hr左右分批加完，加完后室溫反應(yīng)4小時(shí)。整個(gè)反應(yīng)過(guò)程如式Ⅵ所示：

然后靜置分層，有機(jī)相為甲苯層，水層用200ml甲苯洗滌一次，合并甲苯層，用 200ml水洗滌一次，再用10％鹽酸100ml提取兩次；合并水層用40％濃度的NaOH調(diào)節(jié)PH至 12，再用100ml甲苯提取兩次。最后合并甲苯層，用10ml水洗滌一遍減壓濃縮至干，得22g 檳榔堿，收率35％，NMR圖譜見(jiàn)圖。1HNMR（CDCl₃）δ：7.00（t，1H，CH），3.73（s，3H，-COOCH3）， 3.18(s，2H，-CH2-)，2.45(s，3H，N－CH3)，2.40—2.55（t，4H，-CH2-）。

應(yīng)用^[2]

CN201510699914.6提供一種含有百里香酚與檳榔堿的殺蟲(chóng)殺菌劑，特別是含有百里香酚、檳榔堿的殺蟲(chóng)殺菌劑的配方及其制備方法。該殺蟲(chóng)殺菌劑，由下述重量百分含量的組分組成：百里香酚1%~45%，檳榔堿1%~25%，余量為助劑。鑒于市場(chǎng)上的兼顧殺蟲(chóng)殺菌作用的農(nóng)藥種類(lèi)極少，本發(fā)明一但投入生產(chǎn)使用，將為廣大農(nóng)戶(hù)節(jié)省不少成本，且本發(fā)明所用的主要成分都是從大自然提取出來(lái)的植物源成分百里香酚及檳榔堿，在自然環(huán)境下能分解，對(duì)作物及環(huán)境無(wú)污染，屬于綠色農(nóng)藥。本發(fā)明含百里香酚和檳榔堿兩種活性組分具有協(xié)同增效作用，這就避免使用過(guò)程中病害產(chǎn)生抗性和防治對(duì)象單一。

檢測(cè)方法^[4]

檳榔堿是檳榔的主要生物堿成分，被認(rèn)為是檳榔產(chǎn)生毒性作用的主要成分。化妝品中檳榔堿檢測(cè)是化妝品安全性的重要保障措施之一，目前較多采用直接的化合物檢測(cè)方法，但是，在實(shí)際應(yīng)用中，化妝品中的檳榔堿與配方成份混合后，在進(jìn)行檢測(cè)時(shí)與直接化合物檢測(cè)有較大差別，會(huì)影響檢測(cè)的精確度。與標(biāo)準(zhǔn)化合物相比，化妝品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)不但具有準(zhǔn)確量值的測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)，還具有一種或多種足夠均勻和很好的確定了的特性量值，具有量值的溯源性，對(duì)提高化妝品生產(chǎn)、化妝品檢驗(yàn)的檢測(cè)水平、統(tǒng)一測(cè)量值、對(duì)于建立的化妝品檢驗(yàn)方法進(jìn)行評(píng)價(jià)以及做好人員考核與管理工作規(guī)范等都具有重要意義。

CN201210534463.7提供一種用于檢測(cè)化妝品中檳榔堿的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的配制方法，其特征在于：將檳榔堿的丙二醇溶液與化妝品膏霜混合，形成用于檢測(cè)化妝品中檳榔堿的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，其中，化妝品膏霜的配方按重量百分比計(jì)為：A相：硬脂酸酯3-5；十六十八醇2-4；26#白油10-14；B相：丙二醇38-42；卡波姆0.1-0.3；去離子水36-42；C相：三乙醇胺0.1-0.3；D相：苯氧乙醇及乙基己基甘油1.25-1.30；所述檳榔堿在標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)中的濃度達(dá)到50μg/g。優(yōu)點(diǎn)是：將檳榔堿與化妝品膏霜混合，形成用于檢測(cè)化妝品中檳榔堿的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，該標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)與實(shí)際使用時(shí)含有檳榔堿的化妝品樣品相同，從而使得對(duì)化妝品中檳榔堿的檢測(cè)更符合實(shí)際應(yīng)用的狀態(tài)，并且使檢測(cè)更兼準(zhǔn)確。

主要參考資料

[1] CN201510832564.6 一種檳榔堿的制備方法

[2] CN201810393642.0 一種檳榔堿的提純方法

[3] CN201510699914.6一種含有百里香酚與檳榔堿的殺蟲(chóng)殺菌劑及其制備方法

[4] CN201210534463.7用于檢測(cè)化妝品中檳榔堿的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的配制方法