299-95-6 / 消旋硫酸異丙腎上腺素臨床應(yīng)用和適應(yīng)癥

背景及概述^[1][2]

消旋硫酸異丙腎上腺素，化學(xué)名：4-[(2-異丙氨基-1-羥基)乙基]- 1，2-苯二酚硫酸鹽二水合物。異丙腎上腺素藥物主要用于治療支氣管哮喘，適用于控制哮 喘急性發(fā)作，常氣霧吸入給藥，作用快而強，但持續(xù)時間段。心臟驟停，用于治療各種原因如溺水、電擊、手術(shù)意外和藥物中毒等引起的心跳驟停。必要時可與去甲腎上腺素混用。房室傳導(dǎo)阻滯。抗休克，可用于心源性休克和感染性休克。目前生產(chǎn)消旋硫酸異丙腎上腺素主要采取以下反應(yīng)路線：異丙腎上腺素酮體硫酸鹽的水溶液在鈀碳作用下經(jīng)催化加氫還原之后再經(jīng)一系列后處理得到消旋硫酸異丙腎上腺素。此路線中需要用到鈀碳催化劑，鈀碳催化劑極易自燃也極 易失活中毒，同時反應(yīng)需要保持氫氣壓力在0.3-0.6MPa，在使用過程中存在安全隱患。而且消旋硫酸異丙腎上腺素水溶液不能與金屬接觸，否則容易失去活性。綜上所述，無論從安全性還是產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性綜合考慮在高壓金屬反應(yīng)釜內(nèi)催化加氫合成消旋硫酸異丙腎上腺素的工藝是不甚科學(xué)、不甚合理的。

制備^[1-2]

方法1：一種消旋硫酸異丙腎上腺素的制備方法，主要包括下列步驟：

（1）在室溫下，異丙腎上腺素酮體在甲醇的溶劑里與硼氫化鈉作用下經(jīng)加氫還原得到異丙腎上腺素；

（2）負(fù)壓濃縮完溶劑甲醇，加入水之后，再用乙酸乙酯萃取，用60%硫酸調(diào)體系pH值至酸，之后升溫至回流30分鐘溶清；

（3）冷凍過夜，得到白色粉狀結(jié)晶；

（4）過濾，洗滌后烘干，再用乙醇重結(jié)晶得到消旋硫酸異丙腎上腺素。

方法2：種消旋硫酸異丙腎上腺素二水合物的制備方法，包括以下步驟：

（1）2-溴-1-(3，4-二羥基苯基)-乙酮的制備：

在反應(yīng)瓶內(nèi)加入二氯甲烷1L，降溫至10-15℃時加入三氯化鋁276g。加完后攪拌20分鐘，將鄰苯二酚110g(1.0mol)分批次加入反應(yīng)瓶內(nèi)，加完后繼續(xù)攪拌30分鐘。然后降溫至- 10℃，滴加溴乙酰溴202g(1.0mol)。加完后升溫至5-10℃反應(yīng)10小時。反應(yīng)完后，在5-10℃ 加入1L(1.2mol/L)稀鹽酸猝滅，稀鹽酸滴加完畢之后，升溫至于10-15℃下攪拌2小時，過濾收集固體。固體在用碳酸氫鈉水溶液調(diào)PH至6.7左右。過濾，收集固體，烘干后得到產(chǎn)品2- 溴-1-(3，4-二羥基苯基)-乙酮199.4g，收率86.3%。

（2）異丙腎上腺素酮體硫酸鹽的制備

在反應(yīng)瓶內(nèi)加入95%乙醇300g，降溫至10-15℃時加入定量的異丙胺70.8g(1.2mol)?？刂茰囟炔怀^20℃，分批加入2-溴-1-(3，4-二羥基苯基)-乙酮184.8g(0.8mol)，加完之后升溫至35℃反應(yīng)10小時，冷卻至室溫。之后緩慢滴加濃硫酸乙醇溶液，至體系PH為2左右。然 后體系升溫至回流1小時，緩慢降溫析晶。過濾收集固體，烘干后得到產(chǎn)品異丙腎上腺素酮體硫酸鹽186.35g，收率90.2%。

（3）消旋硫酸異丙腎上腺素二水合物的制備

將經(jīng)活性炭脫色過濾的異丙腎上腺素酮體硫酸鹽103.32g(0.2mol)的水溶液和經(jīng)活化的鈀炭（5%）3.1g加入高壓釜中，除盡釜內(nèi)空氣后充氫氣，維持表壓0.4MPa，反應(yīng)溫度為35 ℃，攪拌通氫至吸氫量達(dá)到理論時。濾除鈀炭。濾液濃縮至厚膠狀時，倒入丙酮，攪拌至溶解，冷凍過夜，得到白色粉狀結(jié)晶。過濾，用丙酮洗滌后烘干，得到消旋硫酸異丙腎上腺素二水合物98.3g，收率88.3%。

藥理作用^[3]

消旋硫酸異丙腎上腺素為β受體激動劑，對β₁受體和β₂受體均有強大的激動作用，對α受體幾無作用。主要作用有：1.興奮心臟β₁受體，使心肌收縮力增強、心率加快、傳導(dǎo)加速、心排血量和心肌耗氧量增加。2.作用于血管平滑肌β₂受體，使外周血管擴張，減輕心臟負(fù)荷，以糾正低排血量和血管嚴(yán)重收縮的休克狀態(tài)。3.作用于支氣管平滑肌β₂受體，使支氣管平滑肌松弛。

藥代動力學(xué)^[5]

靜注后作用維持不到1小時。T1/2根據(jù)注射的快慢為1分鐘至數(shù)分鐘。靜注后約40%~50%以原形排出。

臨床應(yīng)用和適應(yīng)癥^[3]

消旋硫酸異丙腎上腺素主要用于：1.支氣管哮喘，適用于控制哮喘急性發(fā)作，常用氣霧吸入給藥，作用快而強，但持續(xù)時間短。2.可用于心源性休克和感染性休克。3. 房室傳導(dǎo)阻滯。4.心跳驟停，用于治療各種原因如溺水、電擊、手術(shù)意外和藥物中毒等引起的心臟驟停。

用法用量^[3]

片劑：10mg；氣霧劑：濃度0.25%，每瓶總量14g，內(nèi)含異丙腎上腺素35mg；注射劑：每支1mg/2ml。成人常用量：①氣霧吸入，以 0.25%氣霧劑每次吸入1～2mg，每日2～4次。②舌下含服，每次10～15mg，每日3次。③救治心臟驟停，心腔內(nèi)注射0.5～1mg。④三度房室傳導(dǎo)阻滯，心率每分鐘不達(dá)40次時，可以本品0.5～1mg加在5%葡萄糖溶液200～ 300ml內(nèi)緩慢靜滴。⑤抗休克，以0.2～0.4mg加入5%葡萄糖溶液200ml 中，靜滴，滴速0.5～2ml/min，使收縮壓維持在12kPa(90mmHg)、脈壓在 2.7kPa(20mmHg)以上。小兒常用量(嬰幼兒除外)：①0.25%噴霧吸入；②舌下含服，每次2.5～10mg，每日3次；極量：舌下含藥20mg，60mg/d；噴霧吸入 每次0.4mg，2.4mg/d。

不良反應(yīng)^[4]

常有惡心、頭痛、眩暈、震顫等不良反應(yīng)，也可引起心律失常，血壓驟降，致突然死亡。

注意事項^[5]

1. 心律失常并伴有心動過速；心血管疾患，包括心絞痛、冠狀動脈供血不足；糖尿病；高血壓；甲狀腺功能亢進；洋地黃中毒所致的心動過速慎用。

2. 遇有胸痛及心律失常應(yīng)及早重視。

3. 交叉過敏，病人對其他腎上腺能激動藥過敏者，對本品也常過敏。

藥物相互作作用^[4]

本品不宜與洋地黃類藥、鉀鹽合用。心得安可拮抗其對心臟的興奮效應(yīng)，抗休克時可與升壓藥合用。長期噴霧可影響心臟引起猝死。使用時給予吸氧。冠心病、心絞痛、心肌炎、心肌梗死及甲亢等患者禁用。腎病患者慎用。勿與堿性藥物配伍。

主要參考資料

[1] CN201710249114.3 一種消旋硫酸異丙腎上腺素二水合物的制備方法

[2] CN201710487481.7一種消旋硫酸異丙腎上腺素的制備方法

[3] 臨床常用藥物

[4] 常用臨床藥物手冊