29681-43-4 / 4-甲氧基吡啶甲酸甲酯的制備方法

背景及概述^[1]

4-甲氧基吡啶甲酸甲酯是一種有機中間體，可由2-吡啶甲酸為原料，先氯代得到4-氯-2-吡啶甲酸，然后與甲醇酯化反應制備得到4-甲氧基吡啶甲酸甲酯。

制備^[1-2]

報道一、

將2-吡啶甲酸（9.92g，80.7mmol）和溴化鈉（0.90g，8.7mmol）添加至亞硫酰氯（70mL）中，將混合物加熱回流16小時。 將反應真空濃縮并冷卻至0℃。 小心地添加MeOH（30mL），并將反應加熱回流36小時。真空除去溶劑，并將殘余物溶于CH₂Cl₂（100mL），加入碳酸鈉（12.8g，121mmol），并將混合物攪拌3小時。加入H₂O（100mL），反應用CH₂Cl₂（5×50mL）萃取。 將合并的有機萃取物干燥（MgSO₄）并真空濃縮。粗殘余物通過快速柱色譜法（SiO₂，用Et₂O洗脫，然后用5:95 MeOH-CH₂Cl₂洗脫）純化，并重結晶（己烷），得到白色針狀產(chǎn)物4-甲氧基吡啶甲酸甲酯（9.03g，67％）。

報道二、

向配備回流冷凝器和CaCl2干燥管的250毫升燒瓶中加入2-吡啶甲酸（50.0 g，0.41 mol），NaBr（2.1 g，0.021 mol，0.05 eq，5 mol％）和SOCl₂（150 mL，2.04 mol，5.0 eq）的混合物，在油浴中加熱至回流24小時。在旋轉(zhuǎn)膜蒸發(fā)器上小心除去過量的SOCl₂。在0℃下小心地將甲醇（85mL，2.1mol，5.0當量）添加至所得暗紅色殘余物中，然后將混合物加熱至回流。36小時后，蒸發(fā)甲醇，并用飽和KHCO₃溶液（約200 mL）中和（pH 8）粘性棕色殘余物。用EtOAc（3×150mL）萃取水溶液，將合并的有機萃取物用鹽水（1×250mL）洗滌，用MgSO₄干燥，并真空濃縮，得到深紅色油狀的粗產(chǎn)物。冷卻（0℃）時固化，得到淺棕色固體（74.3g）。通過在SiO2凝膠上進行快速柱色譜純化（用100％CH₂Cl₂達到5％的CH₃OH/CH₂Cl₂洗脫；將幾滴NEt₃滴加到洗脫液中）純化7.0 g該物質(zhì)，得到標題化合物，為灰白色針狀晶體。

參考文獻

[1] Timothy, J, Donohoe, et al. Partial Reduction of Pyridinium Salts as a Versatile Route to Dihydropyridones.[J]. ChemInform, 2005, 36(24).

[2] Synthetic approaches towards the marine natural products typified by variolin B. A novel fused pyrimidino-7-azaindole，By Meigh, Jon-Paul K.From No pp.; 2000