294-90-6 / 輪環(huán)藤寧的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1-2]

輪環(huán)藤寧，化學(xué)名稱為1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷，是有機(jī)合成中間體，尤其是合成金屬離子大環(huán)螯合劑的前體化合物。例如輪環(huán)藤寧用于合成造影劑釓布醇，對(duì)顱腦和脊髓磁共振造影成像，能夠準(zhǔn)確地確定腫瘤等病灶的確切位置。在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域有巨大潛力。

制備^[1]

中間體的合成：

干燥反應(yīng)釜中，投入DMF1600kg、二乙烯三胺100kg、二乙醇胺100.2kg、碳酸鉀1382kg，20-25℃攪拌30min后，開(kāi)始滴加苯磺酰氯，20-25℃，3h滴完1070kg，升溫至30℃反應(yīng)攪拌3h，繼續(xù)升溫至110-115℃保溫反應(yīng)12h，減壓回收DMF溶劑至干，往反應(yīng)釜內(nèi)加入熱水2800kg，80℃攪拌2h后，趁熱過(guò)濾，濾餅用水洗至中性，烘干得到灰白色或淡黃色固體中間體650kg，收率91％(二乙烯三胺計(jì)算)。

輪環(huán)藤寧的合成：

中間體650kg、濃硫酸3250kg，投入干燥反應(yīng)釜中，升溫至90℃，反應(yīng)60h，保溫結(jié)束，降溫至20℃，開(kāi)始滴加3000kg無(wú)水乙醇，攪拌析出大量灰白色固體，少量無(wú)水乙醇漂洗后，濾餅投入裝有2000kg甲苯的反應(yīng)釜中，滴加30％液堿調(diào)節(jié)至料液水層pH≥11，30min復(fù)測(cè)pH≥11不變后，過(guò)濾除去固體，再將液體下層水相分去，開(kāi)始濃縮甲苯料液至1/4，冷凍至-2℃，濾出固體結(jié)晶，烘干得到輪環(huán)藤寧產(chǎn)品104kg，收率73％。

應(yīng)用^[2]

釓布醇是一種新型的強(qiáng)效磁共振成像對(duì)比劑，被批準(zhǔn)用于人體多個(gè)部位的對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像(CE-MRI)診斷，包括腦、脊髓、血管、肝和腎。此外，釓布醇含有高濃度的離子態(tài)T1-弛豫效能，鑒于其高濃度和高弛豫效能，在所有含釓對(duì)比劑中顯示了每毫升最高的短T1效能，這使得其擁有優(yōu)異的圖像質(zhì)量，并具備使用劑量更小的實(shí)用優(yōu)點(diǎn)。

以輪環(huán)藤寧單甲醛為起始原料，與溴乙酸叔丁酯進(jìn)行烷基化反應(yīng)，然后將烷基化產(chǎn)物水解，得到釓布醇的關(guān)鍵中間體三羧酸鹽；三羧酸鹽與4,4-二甲基-3,5,8-三氧雜二環(huán)[5.1.0]辛烷反應(yīng)，然后將反應(yīng)產(chǎn)物與釓離子源進(jìn)行絡(luò)合反應(yīng)，使用溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，可得到較高純度和良好收率的釓布醇。

參考文獻(xiàn)

[1][中國(guó)發(fā)明]CN201810593472.0一種一鍋法合成輪環(huán)藤寧的方法

[2][中國(guó)發(fā)明]CN201810004629.1一種高收率釓布醇的制備方法