28910-83-0 / 2-氨基-5-氯-2,6-二氟二苯甲酮的制備方法

背景及概述^[1]

2-氨基-5-氯-2,6-二氟二苯甲酮是一種重要的醫(yī)藥中間體，可由間二氟苯為原料先制備2?硝基?5?氯?2′，6′?二氟二苯甲醇，然后氧化羥基得到2?硝基?5?氯?2′，6′?二氟二苯甲酮，最后還原硝基得到2-氨基-5-氯-2,6-二氟二苯甲酮。

制備^[1]

第一步：2?硝基?5?氯?2′，6′?二氟二苯甲醇的制備

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在2L反應(yīng)瓶中加入126.4g(1.10mol)間二氟苯和950g四氫呋喃溶液，機(jī)械攪拌。用液氮?乙醇浴將反應(yīng)體系溫度冷卻至?(67.5±2.5)℃。將485克2.0N(18％)的正丁基鋰正己烷溶液(正丁基鋰1.16mol)轉(zhuǎn)入恒壓滴液漏斗中，保持體系溫度?(67.5±2.5)℃下，然后緩慢將正丁基鋰正己烷溶液滴加入內(nèi)。正丁基鋰正己烷溶液滴完后，保溫?cái)嚢?小時(shí)。然后將185.5g2?硝基?5?氯苯甲醛(1.00mol)溶解在250g四氫呋喃溶液中，再轉(zhuǎn)入恒壓滴液漏斗中，保持體系溫度在?(67.5±2.5)℃，將溶液滴加入內(nèi)，滴完保溫反應(yīng)1小時(shí)。然后自然升溫至(0±5)℃，將750g飽和氯化銨水溶液緩慢滴加入內(nèi)淬滅反應(yīng)體系中鋰鹽，加完，攪拌30分鐘。靜止分液，水層用260g甲基叔丁基醚提取，合并有機(jī)相，減壓蒸干溶劑，得到深紅色油狀物2?硝基?5?氯?2′，6′?二氟二苯甲醇，HPLC檢測(cè)純度≥98.5％，收率為100％，鑒別數(shù)據(jù)如下：

¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝5.79(m，2H，CH2)，7.30(dd，2H，J＝0.028，8.4Hz)，7.68(dd，1H，J＝0.028，8.4Hz)，7.70(ddd，1H，J＝0.028，8.4Hz，8.4Hz)，7.82(m，1H)，7.82(dd，1H，J＝0.028，8.4Hz)。

MS(ESI)：300(M+H)+。

第二步：2?硝基?5?氯?2′，6′?二氟二苯甲酮的制備

在2L反應(yīng)瓶中加入500g次氯酸鈉水溶液(質(zhì)量百分濃度為10％)，開(kāi)啟攪拌，然后將192g碳酸氫鈉固體分批加入，并保持體系內(nèi)溫在(12.5±2.5)℃。加完再稱(chēng)取2g溴化鈉與0.6g2，2，6，6?四甲基哌啶氧化物(TEMPO)加入，然后攪拌約10分鐘，將200g(0.67mol)2?硝基?5?氯?2′，6′?二氟二苯甲醇溶解在200g二氯甲烷中，開(kāi)始滴加入體系內(nèi)，保持體系溫度在(12.5±2.5)℃。滴加完畢，保溫反應(yīng)2.5小時(shí)。然后在30～40℃/?0.09MPa下減壓蒸餾，蒸出二氯甲烷溶劑。蒸完，加入600g水，再用濃鹽酸調(diào)體系pH為5～6，析出大量固體。過(guò)濾，濾餅再用300g水打漿1小時(shí)。過(guò)濾，烘干得到163.5g2?硝基?5?氯?2′，6′?二氟二苯甲酮，HPLC檢測(cè)純度大于99％，收率為82.3％，鑒別數(shù)據(jù)如下：

¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝7.11(dd，2H，J＝0.028，8.4Hz)，7.47(ddd，1H，J＝0.028，8.4Hz，8.4Hz)，7.94(dd，1H，J＝0.028，8.4Hz)，7.96(m，1H)，8.30(dd，1H，J＝0.028Hz，8，4Hz)。

MS(ESI)：297(M+H)+。

第三步：2-氨基-5-氯-2,6-二氟二苯甲酮的制備

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，1L反應(yīng)瓶中加入100g2?硝基?5?氯?2′，6′?二氟二苯甲酮和650g95％(質(zhì)量百分濃度)乙醇水溶液，開(kāi)啟攪拌，再小心加入1g催化劑雷氏鎳。然后用氫氣置換氮?dú)?，再將體系溫度加熱至(57.5±2.5)℃。保溫加氫還原反應(yīng)約8小時(shí)，冷卻體系溫度至室溫，然后用氮?dú)庵脫Q氫氣。過(guò)濾出催化劑，再用少量95％(質(zhì)量百分濃度)乙醇水溶液淋洗催化劑濾餅。濾液在50～55℃/?0.09MPa下蒸出乙醇溶液，再將500g水加入，攪拌打漿2小時(shí)，析出固體，過(guò)濾，烘干得到82.5g固體2-氨基-5-氯-2,6-二氟二苯甲酮，HPLC檢測(cè)純度大于99％，收率為92％，鑒別數(shù)據(jù)如下：

¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.67(dd，1H，J＝0.028，8.4Hz)，7.11(dd，2H，J＝0.028，8.4Hz)，7.14(dd，1H，J＝0.028Hz，8.4Hz)，7.45(m，1H)，7.47(ddd，1H，J＝0.028，8.4Hz，8.4Hz)。

MS(ESI)：268(M+H)+。

參考文獻(xiàn)

[1][中國(guó)發(fā)明]CN201210132562.22-氨基-5-氯-2′，6′-二氟二苯甲酮的制備方法