289042-12-2 / 6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯的制備方法

背景及概述^[1]

6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯是瑞舒伐他汀鈣的高級中間體。瑞舒伐他汀鈣是由日本鹽野義制藥株式會社在上世紀80年代末研制開發(fā)、篩選，之后，英國AstraZeneca公司在除日本等東亞國家之外的世界范圍內(nèi)再次開發(fā)得到。上市時間：2003年2月，2006年在中國上市。

制備^[1]

向500ml三口反應(yīng)瓶中加入70克NMP、35克化合物1和23.8克2-巰基-5-甲基-1,3,4-噻二唑，再加入3.5克芐基三乙基氯化銨和21.2克碳酸鈉，氮氣真空置換三次后氮氣保護下油浴升溫，控溫115±5℃，反應(yīng)約20小時反應(yīng)完（HPLC分析+點板分析）。取樣確認反應(yīng)完成后將反應(yīng)液降溫到室溫，降溫后向反應(yīng)液中加入水140克和乙酸乙酯140克萃取產(chǎn)品，分層后再向水相中加入140克乙酸乙酯將水相再萃取一次，合并有機相并加入水140克洗滌一次，常壓濃縮回收乙酸乙酯，濃縮完成后稱重61.2克含量73%折純品44.5g，收率；95%。

向61.2克化合物2的濃縮液中加入300克乙腈溶解，溶解后將溶液轉(zhuǎn)移到1000毫升的三口瓶中，加入10克磷鉬酸，向反應(yīng)瓶中滴加300克30%雙氧水，滴加的過程中同時控制溫度在30-40℃，滴完后于室溫下攪拌至反應(yīng)完全（原料+中間體全部轉(zhuǎn)化成產(chǎn)品），HPLC分析約20h完成。反應(yīng)完成后向反應(yīng)液中滴加300克10%亞硫酸氫鈉水溶液淬滅雙氧水，滴加完攪拌檢測沒有雙氧水后開始常壓回收乙腈，濃縮到內(nèi)溫達到100℃時停止加熱，降溫到室溫后加入600克乙酸乙酯萃取，分層后有機相再用600克5%NaHCO3水溶液洗滌一次，減壓濃縮出乙酸乙酯得固體，向濃縮的固體中加入700克甲苯重結(jié)晶，升溫至溶清（T~85-90℃），再緩慢降溫至室溫析晶，過濾出固體，固體用少量甲苯淋洗，60℃烘干得到41.4g化合物3，含量98%，收率；85%。

向1000ml的三口瓶中加入41克化合物3和35克的化合物4，再向反應(yīng)瓶中加入400克甲苯，氮氣保護下降溫，在另外500ml的反應(yīng)瓶中加入4.8克氫化鈉和200克四氫呋喃配置氫化鈉的四氫呋喃溶液，原料反應(yīng)液降溫到5度后開始滴加氫化鈉溶液，滴加過程中溫度不超過10℃，2小時滴加完，滴加完后5-10℃保溫反應(yīng)，8-10小時反應(yīng)完成，反應(yīng)完成后將反應(yīng)液倒入到400克30%的碳酸鉀水溶液中淬滅，淬滅完成后分層將有機相用400克5%碳酸氫鈉水溶液洗滌一次，分層后將有機相減壓濃縮，濃縮完成后加入800克甲醇重結(jié)晶，升溫到回流溶解再降溫到室溫，室溫攪拌2小時后抽濾，濾餅用甲醇淋洗，60℃真空烘干得到51.8克6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯，HPLC純度99.6%，含量99.1%，收率；90%。

參考文獻

[1] [中國發(fā)明] CN202010909539.4 一種瑞舒伐他汀鈣的高級中間體R-1的合成方法