28874-58-0/廿二碳四烯酸的制備

背景及概述^[1]

廿二碳四烯酸是一種不飽和脂肪酸，可由花生四烯酸通過五步制備得到。該類不飽和脂肪酸通常來(lái)源于魚油中。

制備^[1]

廿二碳四烯酸可由廿二碳四烯酸乙酯水解得到，廿二碳四烯酸乙酯的合成參考下述二十二碳五烯酸乙酯的合成，唯一的不同是將起始物料二十碳五烯酸乙酯替換成花生四烯酸。

步驟一、

將100ml干燥的四氫呋喃置于2升反應(yīng)燒瓶中，并向其中小心加入7.34g氫化鋁鋰。在用磁力攪拌器攪拌5分鐘后，將44.6g（0.135mol）二十碳五烯酸乙酯的干燥的四氫呋喃溶液（210ml）緩慢地滴加到懸浮液中，使得反應(yīng)不會(huì)太強(qiáng)烈。溶液根據(jù)需要用冰水冷卻。在室溫下反應(yīng)5小時(shí)后，將反應(yīng)燒瓶從外部用冰水冷卻至0-5℃，并緩慢滴入乙酸乙酯（約100ml）以消耗殘留的未反應(yīng)的氫化鋁鋰。隨后，在攪拌的同時(shí)滴入2N氫氧化鈉水溶液（約60ml）以分解反應(yīng)絡(luò)合物。當(dāng)灰色不溶物開始從反應(yīng)溶液中分離時(shí)，滴水停止。用濾紙過濾溶液以除去不溶物。將濾液用2N鹽酸水溶液洗滌兩次（70ml×2）。隨后，將濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，并用飽和鹽水洗滌兩次，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。通過過濾分離硫酸鎂，并在減壓下濃縮濾液。然后通過使用約70ml硅膠（C-60NacalaiTesque）和己烷/乙酸乙酯（9：1）溶劑混合物作為洗脫液進(jìn)行柱（直徑4.5cm）純化。產(chǎn)量為30.4g（產(chǎn)率78.1％）。

步驟二、

將上述醇（30.4g，0.105mol）的干燥吡啶（約70ml）溶液置于裝有溫度計(jì)和氮?dú)夤┙o管的1升反應(yīng)燒瓶中。在氮?dú)鈿夥障略?-5℃下用磁力攪拌器攪拌的同時(shí)逐漸加入對(duì)甲苯磺酸氯化物。添加完成后，將溶液在約1℃攪拌5小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)溶液用約100ml二氯甲烷稀釋，用2N鹽酸水溶液洗滌四次，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥。由于對(duì)甲苯磺酸酯通常是不穩(wěn)定的，因此在減壓下從除去溶劑中得到的殘余物直接用于下一步反應(yīng)中。

步驟三、

將用12.4g（0.093mol）碘化鋰的4A分子篩和41.0g（0.093mol）上述對(duì)甲苯磺酸酯干燥的丙酮溶液（188ml）放入500ml反應(yīng)燒瓶中，將冷卻管和氮?dú)鈿馇蜻B接，加熱并在氮?dú)鈿夥障掠么帕嚢杵鲾嚢璧耐瑫r(shí)回流4小時(shí)。此時(shí)必須小心以防劇烈顛簸。冷卻后，濾出產(chǎn)生的對(duì)甲苯磺酸鋰晶體，用己烷從濾液中提取目標(biāo)物質(zhì)4次。用飽和鹽水洗滌后，將己烷溶液用無(wú)水硫酸鎂干燥，并將通過減壓除去溶劑得到的殘余物用硅膠柱純化。己烷/乙酸乙酯（9：1）混合溶劑用作洗脫液。產(chǎn)量為28.0g（產(chǎn)率為76％）。

步驟四、

在1升的反應(yīng)燒瓶中計(jì)量出60％的純氫化鈉（3.58g），并用己烷洗滌3次，除去覆蓋在表面以防潮的油。具體地，在加入約20ml己烷并輕輕攪拌并使混合物靜置后，用移液管除去上清液。重復(fù)該操作3次。將干燥的二甲基甲酰胺（200ml）和干燥的四氫呋喃（200ml）的溶劑混合物加入氫化鈉中。向該溶液中添加包含溶解于上述溶劑混合物（60ml）中的丙二酸二乙酯（14.3g，0.084mol）的溶液，在室溫，氮?dú)夥障聰嚢?0分鐘。將如上所述合成的包含碘化物（28g）的溶液滴加到該溶液中，將其溶解在干燥的二甲基甲酰胺（30ml）和干燥的四氫呋喃（30ml）的溶劑混合物中，將該溶液加熱6分鐘。在70-80℃下反應(yīng)1小時(shí)。冷卻后，通過兩次己烷萃取（200ml×2）從反應(yīng)溶液中萃取目標(biāo)物質(zhì)，并將溶液用水洗滌3次。用無(wú)水硫酸鈉干燥后，將該溶液用硅膠柱（硅膠200ml，柱（直徑4cm），己烷/乙酸乙酯（98∶2））純化，得到15.7g丙二酸衍生物。產(chǎn)量為15.7g（產(chǎn)率為51.6％）。

步驟五、

在氮?dú)鈿夥障拢蛏鲜霰狨パ苌铮?.92g）的丙酸（20ml）溶液中加入少量的抗氧化劑BHT，回流38小時(shí)?？梢杂米钌?ml的丙酸進(jìn)行相同的反應(yīng)，但是20ml是理想的。溶液也用二乙醚（20ml）洗滌，并將反應(yīng)溶液轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，加入己烷（80ml）并用水（20ml×3）洗滌以除去殘留的丙酸。隨后，將溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，并用飽和鹽水洗滌兩次，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，殘余物用硅膠柱純化，得到0.6g最終目的物質(zhì)二十二碳五烯酸乙酯。產(chǎn)量為9.7g（產(chǎn)率73.9％）。

參考文獻(xiàn)

[1]FromPCTInt.Appl.,2015115032,06Aug2015