288-16-4 / 異噻唑的制備方法

背景及概述^[1]

異噻唑是一個重要的醫(yī)藥中間體，其衍生物在醫(yī)藥、殺菌等領域有很廣泛的應用。

制備^[1-2]

報道一、

在乙腈(176kg)中加入鄰碘苯磺酸(1.5kg，5.3mol)和過硫酸氫鉀復合鹽(132kg，215mol)，加入丙炔醇(15kg，268mol)，升溫至70℃，加熱反應5小時，跟蹤反應結(jié)束，壓濾，得丙炔醛的乙腈溶液，中控產(chǎn)品氣相純度>90%。

將丙炔醛的乙腈溶液冷卻至-15℃，先緩慢加入醋酸(15kg)，然后緩慢加入硫代硫酸鈉(77kg)的水(99kg)溶液，反應放熱劇烈，加完后，保持-5℃攪拌30分鐘，過濾得加成產(chǎn)物鹽中間體。產(chǎn)物鹽中間體的核磁表征 1H NMR(D2O): 9.6(1H, d, J=2.8Hz), 7.86(1H, d, J=10Hz), 6.56(1H, dd, J=10Hz)。該中間體不穩(wěn)定，不宜長時間放置。需盡快投入下一步反應。

將氨水(60kg)冷卻至0℃，分批加入上述鹽中間體，在此溫度下攪拌2小時，跟蹤反應結(jié)束，加入二氯甲烷萃取兩次，合并有機相，常壓蒸餾得異噻唑。異噻唑為具有類似吡啶氣味的無色液體。沸點114℃。

異噻唑的核磁表征 1H NMR(CDCl3): 8.68(1H, d, J=4.7Hz), 8.55(1H, d, J=1.7Hz), 7.26(1H, d, J=4.7Hz)。

報道二、

1）丙炔醛的制備：在低于25℃條件下，向600g的丙炔醇中滴加3730ml瓊斯試劑制得 丙炔醛；且在此反應過程中，在滴加加完900ml瓊斯試劑后啟動水泵減壓蒸餾，開 始蒸餾出產(chǎn)物丙炔醛；至加完瓊斯試劑后，繼續(xù)蒸餾30min，停止蒸餾及攪拌。獲 得純品220g，所獲得的丙炔醛經(jīng)氣相色譜GC分析其純度為96.6%，總收率為38%， 本實施例獲得丙炔醛產(chǎn)品的核磁分析數(shù)據(jù)為1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.19(s,1H， CHO),3.52(s,1H,-≡CH)

2）硫代硫酸丙烯醛鈉鹽的制備：將110g丙炔醛溶于乙酸中形成丙炔醛溶液，并在 0-10℃的條件下，向所述丙炔醛溶液中滴加含有656g硫代硫酸鈉和520ml水的水 溶液中，保溫攪拌反應30min，過濾，干燥獲得269g微黃固體硫代硫酸丙烯醛鈉鹽； 收率69.5%。

3）異噻唑的制備：在-30～-25℃條件下,將269g硫代硫酸丙烯醛鈉鹽分為若干份依次加 入300ml液氨中，反應結(jié)束后靜置至室溫，攪拌反應至少12h獲得粗制產(chǎn)物；將粗 制產(chǎn)物溶解于300ml水中，并用300ml的乙醚萃取3次，合并乙醚萃取液，用無水 硫酸鈉干燥，直接過濾，濾液于5℃以下冰水浴下旋蒸掉乙醚，得到粗品經(jīng)水泵減 壓蒸餾（接冷肼），外溫55度，收集29～32度餾分，得到52g純品異噻唑，經(jīng)氣相 色譜GC分析，所得異噻唑的純度為:98.6%；收率43%。

參考文獻

[1] [中國發(fā)明] CN201510365086.2 異噻唑工業(yè)化制備方法

[2] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201410062463.0 一種新的合成異噻唑的方法