2879-20-1/6-乙?；?1,4-苯并二氧雜環(huán)的應(yīng)用

背景及概述^[1]

6-乙酰基-1,4-苯并二氧雜環(huán)是一種醫(yī)藥中間體，有文獻(xiàn)報道其可用于制備SIRT6激動劑。

應(yīng)用^[1]

6-乙酰基-1,4-苯并二氧雜環(huán)可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的一種喹啉-4-甲酰胺類骨架衍生物。該化合物是一種SIRT6激動劑。

SIRT6作為高度保守的NAD+依賴性脫乙酰酶家族的主要成員，參與調(diào)節(jié)許多生理過程，如原核生物和真核生物的細(xì)胞周期、代謝、應(yīng)激反應(yīng)和衰老過程，并且具有多種催化功能，包括去乙?；?Deacetylation)2、單ADP-核糖基化(Mono adenosine diphosphateribosylation)3以及去脂肪酰化(De-fatty-acylation)等。SIRT6與多種疾病，如心血管疾病、慢性阻塞性肺病、糖尿病、骨骼相關(guān)疾病、視網(wǎng)膜病變、肝病等的發(fā)生及演進(jìn)密切相關(guān)。因其在腫瘤發(fā)生發(fā)展 過程中扮演重要角色，尤其是對于癌細(xì)胞代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用，靶向治療理念逐步加強(qiáng)和藥 物開發(fā)的發(fā)展加快的今天，SIRT6作為新的目標(biāo)引發(fā)了新的調(diào)節(jié)劑的開發(fā)熱潮。

染色質(zhì)重塑蛋白在人類癌癥中經(jīng)常失調(diào)，但對它們?nèi)绾慰刂颇[瘤發(fā)生知之甚少。比如發(fā)表在Cell上的文章里面(Cell 2016,165,1401-1415.)，作者揭示了由NAD+依賴的組蛋白去乙酰化酶Sirtuin 6(SIRT6)介導(dǎo)的表觀遺傳程序，該程序?qū)τ谝种埔认賹?dǎo)管腺癌(PDAC) 至關(guān)重要，胰腺導(dǎo)管腺癌是最致命的惡性腫瘤之一。SIRT6失活后通過上調(diào)let-7microRNA 的負(fù)調(diào)節(jié)因子Lin28b來加速PDAC進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。SIRT6缺失導(dǎo)致Lin28b啟動子的組蛋白高度乙?；琈yc募集，以及Lin28b和下游let-7靶基因HMGA2，IGF2BP1和IGF2BP3的顯著誘導(dǎo)。該表觀程序定義了預(yù)后不良的不同子集，占人PDAC的30％-40％，其特征在于SIRT6 表達(dá)降低和對腫瘤生長的Lin28b的精確依賴性。因此，將SIRT6鑒定為重要的PDAC腫瘤 抑制因子，并將Lin28b途徑揭示為分子定義的PDAC子集中的潛在治療靶點(diǎn)。因此，開發(fā)高 活性和選擇性的SIRT6激動劑是非常必要的。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國發(fā)明] CN201911234907.3 喹啉-4-甲酰胺類骨架衍生物及其用途