28657-80-9 / 西諾沙星的作用機(jī)制

概述^【1】

西諾沙星(cinixacin,Cino)是一種新的抗尿路感染藥,結(jié)構(gòu)與蔡啶酮酸類相似。本品于1979年在英國(guó)、瑞士,1980年在德國(guó)，1981年在美國(guó),1983年在日本、瑞典上市,并被收集在第23版(1995)美國(guó)藥典。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)廠廣家生產(chǎn)。本品系1.2二氮雜萘的衍生物,商品名西諾沙星。臨床研究證明,Cino對(duì)急性和慢性尿路感染療效顯著。

體外抗菌活性^【1】

Cino體外抗菌譜包括眾多G尿路致病菌,如大腸桿菌、變形桿菌(吲哚陽(yáng)性/吲哚陰性)、克雷白桿菌屬、腸道桿菌、沙雷菌屬和枸櫞酸菌屬,而對(duì)G-球菌、厭氧桿菌、假單孢桿菌及它的分枝菌株無(wú)效。對(duì)臨床2968名病人的分離菌群培養(yǎng)顯示:在Cino的濃度為≤16pg/ml時(shí),90%的腸道桿菌被抑制;在Cino濃度為4ug/ml時(shí),所有的摩根氏桿菌和普通梭形桿菌被抑制。但奇異變形桿菌和雷格特變形桿菌顯示相對(duì)耐藥。研究進(jìn)一步證實(shí)了假單孢菌屬對(duì)Cino具有耐藥性,僅有6%的假單孢菌屬M(fèi)IC≤64μg/ml時(shí)敏感。研究還表明大腸桿菌對(duì)Cino最為敏感，在Cino濃度為0.5-32μg/ml時(shí),就部分或全部被抑制。

厭氧桿菌對(duì)Cino顯示了一定的耐藥;性.其MIC64-500pg/ml或≥500ug/ml.而對(duì)G-球菌而言,Cino具有很低的抗菌活性,900個(gè)分離菌群中僅有25%在Cino濃度為64μg/ml時(shí)敏感。絕大多數(shù)MIC≥200ug/ml。

1.1體外抗菌活性與其它藥物對(duì)比研究表明在抑制常見G尿路致病菌時(shí).Cino與氨芐青霉素、SMZ、呋喃妥因和萘啶酮酸類顯示相似的抗菌活性。但更多事實(shí)表明在抵抗大腸桿菌、梭形桿菌時(shí),Cino活性明顯高于其它藥物。對(duì)志賀氏菌屬抑制作用,Cino;比禁四酮酸類藥物更為有效。對(duì)其它G致病菌抑制作用報(bào)道各不一致。有兩則報(bào)道萘四酮酸類比Cino有效。而另一則大群體研究(500名病人的分離菌培養(yǎng))顯示Cino、呋喃妥因、泰四酮酸在抑制大腸桿菌和梭形桿菌時(shí)具有相似療效。

在抑制志賀氏菌屬和非傷寒性沙門氏;菌屬時(shí),Cino、氨芐青霉素和氯霉素平均MIC分別為2.8μg/ml,51.2ug/ml和14.3ug/ml。對(duì)一些具有較強(qiáng)耐藥性的分枝菌株.氨芐青霉素和氣霉素MIC≥100g/ml,然而這些耐藥菌株都對(duì)Cino敏感,MIC為9.5μg/ml。對(duì)志賀氏菌屬而言,Cino、氨芐青霉素和氯霉素MIC分別為13.0ug/ml,14.7μg/ml和19.0ug/ml。

1.2其它因素對(duì)體外抗菌活性的影響

1.2.1葡萄糖在抑制大腸桿菌、克雷白桿菌和腸道桿菌時(shí),提高葡萄糖濃度對(duì)Cino活性無(wú)任何影響。而在抑制奇異變形桿菌時(shí),提高葡萄糖濃度對(duì)Cino活性具有拮抗作用。葡萄糖濃度從0.2%提高到1.4%后相應(yīng)Cino的MIC提高4-8倍,蔡啶酮酸類MIC提高8-12倍。

1.2.2血清體外人體血清實(shí)驗(yàn),Cino活性下降16%,萘啶酮酸類下降70%。更深入地研究證實(shí)隨著血清蛋白濃度從0提高到75%,Cino的MIC無(wú)任何影響而萘定酮酸類提高4-8倍。

藥理作用機(jī)制^【1】

早期研究表明萘啶酮酸類藥物作用機(jī)理為干擾中等分子量DNA向大分子量DNA轉(zhuǎn)化。最近研究表明萘啶酮酸類和萘四酮酸類能夠抑制病菌DNA螺旋酶,在較高濃度下,能夠抑制tRNA合成酶。Cino與其它喹啉類衍生物一樣,是一種至少對(duì)4種已知R因子傳遞起著有效抑制作用的抑制劑,其抑制作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于萘啶酮酸類藥物。

藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)^【1】

3.1吸收健康成年自愿者在服用單一劑量Cino500mg1-2h后，血漿峰值濃度為2.8-28ug/ml,Cino與食物同時(shí)服用導(dǎo)致較低的血清峰值濃度。盡管血清濃度和時(shí)間曲線在有無(wú)食物存在時(shí)表現(xiàn)一致,但11位健康自愿者服用Cino 500mg同時(shí)進(jìn)食,血清峰值濃度下降30%。

3.2 分布 在經(jīng)尿道前列腺切除的病人中,前列腺Cino濃度為相應(yīng)血清濃度的30%-60%。8名經(jīng)歷此術(shù)式的病人,在外科治療前,每人每天兩次服用4個(gè)口服劑量500mg Cino .前列腺組織濃度為2. 3μg/ml，血清濃度為8. 1μg/ml。腎組織中Cino濃度是變化的。但是大多數(shù)報(bào)道顯示腎組織中Cino濃度高于血清濃度。1例病人在服用500mg Cino 2. 5h后,腎組織濃度為70. 1μg/ml,相應(yīng)血漿濃度為11. 7pg/ml.慢性前列腺病人中服用500mgCino每天兩次連續(xù)5天膀胱組織濃度為0. 79-4.10μg/ml ,相當(dāng)血清濃度的45-81%。健康個(gè)體靜脈注射單一劑量500mgCino，計(jì)算其分布容積為0.26L/kg/1.73m'。注射前服用丙磺舒其分布容積未見顯著變化(0.24L/kg/1. 73m')。健康個(gè)體靜脈輸入Cino 250mg/70kg/ h和125mg/70kg .2h,分布容積為0. 200. 25L/kg.相同劑量給予腎衰病人,分布容積未見顯著變化。

3.3排除

3.3.1 代謝 研究中將口服Cino用"C綜合標(biāo)記，健康個(gè)體服用24h內(nèi)放射性完全顯示,其中60%以原型排出?？诜┝?0%-40%以4種非活性代謝產(chǎn)物出現(xiàn)在尿中。400mg劑量靜脈快速輸入給健康個(gè)體,24h內(nèi)65%以原型排出。Cino在肝臟代謝為葡萄糖苷酸酶、硫酸脂酶、水解性結(jié)合體和酸性水解性結(jié)合體。

3.3.2排泄Cino 經(jīng)腎臟迅速排泄。在尿中濃縮數(shù)據(jù)表明,服用500mg單一劑量12h內(nèi)90%藥物排入尿中.服用日常劑量尿中峰值濃度超過(guò)眾多G致病菌MIC數(shù)倍。前列腺切除病人在服用單--劑量500mg2-4h尿中平均峰值濃度300-400ug/ml,也有報(bào)道700ug/ml.在服用500mg Cino 2h或更長(zhǎng)時(shí)間后濃度為10μg/ml(7例病人有4例30pg/ml)。500mg劑量Cino靜脈快速輸入健康個(gè)體,平均血清和腎臟清除率分別為21 7ml/min/1.73m2和143ml/min/1. 73m2。對(duì)于腎臟正常個(gè)體口服和靜脈給藥Cino排出半衰期為1.0-1. 5h

3.4疾病對(duì)藥代動(dòng)力學(xué) 的影響在中重度 腎衰病人中Cino排除時(shí)間延長(zhǎng),但尿中Cino平均濃度超過(guò)眾多G致病菌MIC。1則研究中400mg單-劑量給予腎功正常個(gè)體,排除半衰期為1.5h,肌苷清除率30ml/min,病人中平均排除半衰期為10h。由此可見,肌苷清除率與排除半衰期和排除常數(shù)之間有著密切的關(guān)系。盡管沒有證據(jù)表明日常劑量給予腎衰病人會(huì)提高其不良反應(yīng)發(fā)生率,但是對(duì)于中重度腎衰病人降低劑量將是明智之舉。

不良反應(yīng)^【1】

5.1 胃腸道 胃腸道不適是較為常見的不良反應(yīng),發(fā)生率約為5%。惡心和胃部痙攣是常見癥狀,腹瀉出現(xiàn)較少。

5.2中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)盡管個(gè)別研究報(bào)道頭痛、眩暈發(fā)生率為l. 2%,但是大群體研究中眩暈、頭痛.神經(jīng)過(guò)敏、耳鳴、迷糊發(fā)生率為0.2%-0.3%。Cino與萘啶酮酸類和SMZ相比,CNS不良反應(yīng)較少出現(xiàn)。對(duì)50名病人應(yīng)用單盲法對(duì)比研究中,萘啶酮酸類藥物CNS不良反應(yīng)發(fā)生率為Cino的2倍。盡管在Cino持續(xù)治療中CNS癥狀并不顯著,但頭痛、眩暈仍是常見的CNS表現(xiàn)。應(yīng)用Cino治療時(shí),還未有促使癲癇發(fā)作的報(bào)道。

5.3 其它反應(yīng) 在對(duì)96名病人和2801名病人的2份研究中,均報(bào)告有1. 2%出現(xiàn)皮膚過(guò)敏反應(yīng)。臨床實(shí)驗(yàn)中偶有視力模糊的報(bào)道,但對(duì)眼部無(wú)直接毒性作用。Cino能夠一過(guò)性提高血中尿素氮和肌苷水平,但是對(duì)肝腎功能無(wú)任何臨床損害。日本曾有2例服用Cino發(fā)生肝炎的報(bào)道,但并沒有對(duì)病例和結(jié)果做更深入地描述和分析.大群體多中心研究中,Cino未對(duì)造血系統(tǒng)產(chǎn)生任何影響，偶有1例白細(xì)胞減少的報(bào)道,但在Cino間斷治療后恢復(fù)正常。

5.4 對(duì)正常菌群的影響 尿路中來(lái)自糞便和陰道的正常菌群都會(huì)對(duì)抗尿路感染藥產(chǎn)生耐藥。Cino能顯著降低糞便及陰道中腸道桿菌。長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)中以上結(jié)果得以確認(rèn)。30名病人應(yīng)用Cino治療6個(gè)月,30%肛門部細(xì)菌培養(yǎng)無(wú)腸道桿菌，而應(yīng)用安慰劑組8%出現(xiàn)游離的腸道桿菌。長(zhǎng)期治療,類便中大腸桿菌相對(duì)較少產(chǎn)生耐藥,盡管對(duì)此結(jié)果還需在大群體研究中加以證實(shí)。

5.5 禁忌癥無(wú)尿病人、青春期兒童和妊娠婦女忌用。

合成^【2】

西諾沙星(cinoxacin, 1), 化學(xué)名:1 - 乙基 - 6, 7 - 亞甲二氧基 - 4(1 H ) - 氧代噌啉 - 3 - 羧酸, 為喹諾酮類抗菌藥, 其結(jié)構(gòu)與萘啶酸相似。 該藥特點(diǎn)是口服吸收快, 并迅速達(dá)到較高的尿藥濃度, 對(duì)尿路中的許多病原菌有殺滅作用,臨床上主要用于治療尿路感染。 美國(guó)藥典自 22 版起收載此藥。 本文參照文獻(xiàn) , 以 3, 4 - 亞甲二氧基苯胺為原料,經(jīng)重氮化后, 與氰乙酸乙酯在 10℃縮合制備中間體 2。 中間體 2用硫酸二乙酯乙基化時(shí), 后處理不易進(jìn)行。 我們以溴乙烷代替硫酸二乙酯, 用乙醇為溶劑, 收率 80%, 西諾沙星合成總收率達(dá)42%

參考文獻(xiàn)

[1]朱海鵬,王橋,田富強(qiáng).西諾沙星藥理學(xué)特性及臨床療效[J].沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),1997(01):54-58.

[2]熊征江,王海昕,張?zhí)K.西諾沙星的合成工藝研究[J].齊魯藥事,2006(04):240-241.