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葒草苷( orientin) 是一種黃酮類單體化合物，其主要存在于剛竹屬竹葉(Phyllostachys nigra)、圣羅勒(Ocimum sanctum)、烏蕨［Sphenomerischinensis (L.) Maxon］、金蓮花(Trollius chinensisBunge) 和西番蓮( Passiflora) 等藥用植物中。已有臨床研究證實(shí)以葒草苷為主要成分的葒草復(fù)方凍干粉制劑具有治療冠心病、心絞痛、心血瘀阻證的作用，可以預(yù)示其將在心血管疾病中發(fā)揮較大的藥用價(jià)值。
1．心肌保護(hù)作用: 近年來(lái)，多個(gè)課題組對(duì)葒草苷的心肌保護(hù)作用機(jī)制進(jìn)行了深入研究。Fu 等分別通過心肌缺血再灌注在體及離體實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)葒草苷可抑制促凋亡蛋白Bax、細(xì)胞色素C ( cytochrome C，Cyt-C)及 caspase-3 的表達(dá)，促進(jìn)抗凋亡基因 bcl-2 的表達(dá)，推斷葒草苷通過阻止線粒體細(xì)胞凋亡途徑激活來(lái)抑制心肌缺血 /再灌注和缺氧 /復(fù)氧誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。
而盧娜等通過建立 H9c2 心肌細(xì)胞缺氧 /復(fù)氧模型也證明了葒草苷的心肌保護(hù)作用，并推測(cè)葒草苷是能通過抑制 PI3K /Akt 通路及 mPTP 的開放，維持線粒體功能穩(wěn)定，從而抑制心肌細(xì)胞凋亡。近年來(lái)本課題組研究發(fā)現(xiàn)，葒草苷對(duì)心肌缺血具有預(yù)防性和治療性的雙重保護(hù)作用。在異丙腎上腺素誘導(dǎo)的大鼠急性心肌梗死模型中，葒草苷預(yù)處理后可明顯降低血清中乳酸脫氫酶( lactate dehydrogenase，LDH)、谷草轉(zhuǎn)氨酶( aspartate transaminase，AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶( alanine aminotransferase，ALT) 活性，增加超氧化物歧化酶( superoxide dismutase，SOD)，谷胱甘肽過氧化物酶( glutathione peroxidase，GSH-Px)活性，使心肌組織內(nèi) cGMP 水平升高，說明葒草苷能預(yù)防毒性心肌損害，降低心肌梗死程度，且可能是通過 NO-cGMP 信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究表明，葒草苷的抗心肌缺血再灌注損傷作用與細(xì)胞自噬密切相關(guān)。在營(yíng)養(yǎng)缺乏等因素刺激下，細(xì)胞自噬被激活，適度自噬可保護(hù)細(xì)胞免于凋亡和壞死的危險(xiǎn)，但自噬過度將會(huì)加重細(xì)胞損傷甚至導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，葒草苷不僅能通過 AMPK-mTORC1信號(hào)通路誘導(dǎo)心肌細(xì)胞適度自噬，還能通過調(diào)節(jié)磷酸化增強(qiáng) Beclin1 和 Bcl-2 的相互作用，進(jìn)而抑制Beclin-1 介導(dǎo)的心肌細(xì)胞過度自噬。而筆者的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，葒草苷是通過抑制細(xì)胞自噬達(dá)到心肌保護(hù)的效果，葒草苷預(yù)處理對(duì)通過結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈前降支建立的缺血 /再灌注損傷模型大鼠具有明顯的心肌保護(hù)作用，實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示葒草苷可能是通過激活PI3K-Akt -mTOR信號(hào)通路，進(jìn)而抑制細(xì)胞過度自噬。因此，葒草苷能通過不同信號(hào)通路適度調(diào)控自噬，隨著實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀?實(shí)驗(yàn)環(huán)境以及給藥方式和劑量
的不同，葒草苷表現(xiàn)出對(duì)自噬不同的調(diào)控效果， 最終都達(dá)到保護(hù)心肌的目的。
2．抗血管炎癥: 動(dòng)脈管壁持久的慢性炎癥是許多心血管疾病及其并發(fā)癥的病理基礎(chǔ)，控制血管炎癥成為減少心血管疾病病死率的研究重點(diǎn)。高遷移率族
蛋白 B1( high mobility group box-1 protein，HMGB1)是一種重要的血管炎性介質(zhì)和致炎細(xì)胞因子。在多種炎癥病理中，HMGB1 能增強(qiáng)炎性反應(yīng)強(qiáng)度，延長(zhǎng)炎癥病理過程，起到信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和放大的作用。
Yoo 等發(fā)現(xiàn)葒草苷能抑制脂多糖( lipopolysacharide，LPS) 誘導(dǎo)的臍靜脈內(nèi)皮細(xì) 胞 HMGB1水平增高，抑制HMGB1 介導(dǎo)的細(xì)胞骨架重排及膿毒癥小鼠白細(xì)胞的遷移。另有體內(nèi)外研究表明，葒草苷能通過保護(hù)血管屏障來(lái)抑制 LPS 誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)，抑制細(xì)胞黏附分子( cell adhesion molecule，CAM) 的表達(dá)、單核細(xì)胞的遷移、LPS 誘導(dǎo)的屏障破壞及內(nèi)皮蛋白 C 受體的脫落，同時(shí)還可抑制 LPS 誘導(dǎo)的通透性增高、白細(xì)胞遷移、腫瘤壞死因子(tumour necrosis factor-α，TNF-α) 水平、白細(xì)胞介素-6( interleukin-6，IL-6) 水平、核因子-κB( nuclear factor-κB，NF-κB) 水平以及細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶 ERK 的1/2 水平。在血管炎癥引發(fā)的動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展進(jìn)程中，糖尿病是主要并發(fā)癥。Kwak 等發(fā)現(xiàn)使用葒草苷治療能夠抑制高糖引起的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中 CAM、活性氧( reactive oxygen species，ROS) 和 NF-κB 水平增高。
機(jī)體衰老或阿爾茨海默癥等生理病理過程與自由基息息相關(guān)，當(dāng)體內(nèi)的自由基產(chǎn)生過多或清除過慢時(shí)就會(huì)攻擊細(xì)胞，會(huì)使器官損傷，加速機(jī)體衰老。一系列實(shí)驗(yàn)研究表明葒草苷具有清除自由基的能力。
楊國(guó)棟等利用分光光度法，通過鄰苯三酚自氧化體系、H2O2/Fe體系、二苯代苦味肼基自由基(1，1-Diphenyl -2-picrylhydrazyl radical 2， 2 -Diphenyi -1-( 2，4，6-trinitrophenyl) hydrazyl， DPPH) 體系，對(duì)金蓮花有效成分單體葒草苷的消除自由基能力進(jìn)行研究，結(jié)果證明葒草苷組對(duì)超氧陰離子、羥基自由基、DPPH 自由基具有良好的清除效果，并在2. 0～12. 0μg /ml 濃度范圍內(nèi)有一定的量效關(guān)系。另外，內(nèi)源性清除自由基的相關(guān)酶以及自由基引起的氧化損傷終產(chǎn)物也是衰老研究中重要的研究指標(biāo)。袁丹華等給小鼠注射D-半乳糖誘導(dǎo)其自由基產(chǎn)生過多，抗氧化能力減弱，造成亞急性衰老小鼠模型，通過檢測(cè)小鼠腎、肝、腦中SOD、過氧化氫酶(catalase，CAT) 、GSH-Px 及氧化損傷終產(chǎn)物丙二醛( malondialdehyde，MDA) 含量，發(fā)現(xiàn)葒草苷組小鼠腎、 肝、腦中SOD、CAT、GSH-Px 的活性均顯著升高，MDA 含量顯著降低，提示葒草苷可能通過清除體內(nèi)氧自由基，激活抗氧化酶系的防御系統(tǒng)來(lái)延緩衰老。紅細(xì)胞自然老化后，抗氧化酶及 ATPase 活性、 SA 含量顯著下降，MDA 含量明顯升高，與正常組相比有顯著差異( P＜0. 01)；給予葒草苷預(yù)處理后，各指標(biāo)均有不同程度恢復(fù)，與模型組相比有顯著差異( P＜0. 05，P＜0. 01) ，且在一定范圍內(nèi)與濃度呈正相關(guān)。如下表1所示。
[1]萬(wàn)思琦,劉立亞,劉夢(mèng)思,黃秀蘭.葒草苷的藥理作用機(jī)制研究[J].醫(yī)學(xué)研究雜志,2018,47(06):183-186.
[2]王樹林,王曉茹,曹欣欣,王書華.葒草苷和木犀草素對(duì)人紅細(xì)胞自然老化的保護(hù)作用[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2017,37(23):5779-5782.