284461-73-0 / 索拉非尼的說明書

背景及概述^[1][2]

原發(fā)性肝癌 (PLC，以下簡稱肝癌 ) 是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，全球發(fā)病率逐年增長，發(fā)病人數(shù)超過 62. 6 萬 /年，死亡接近 60萬/年，在腫瘤致死原因中僅次于肺癌和胃癌，位居第 3。根據(jù)美國癌癥協(xié)會統(tǒng)計，2007年全美新增肝癌 19160例，死亡達 16780例。由于乙型肝炎病毒 ( HB V ) 感染、黃曲霉素、飲水和環(huán)境污染以及酗酒等問題，我國已成為全球肝癌發(fā)病率最高和死亡最多的國家。

目前，我國肝癌發(fā)病約 34. 7萬人/年，占到全球的 55%；而死亡 32. 3 萬人，占全球的45%，在腫瘤致死原因中僅次于肺癌，位居第 2。因此，肝癌是一種具有 “中國特色 ”的癌癥，嚴重地威脅人民健康和生命。在病理組織學上，一般將肝癌分為 3種類型，其中 90%是肝細胞型肝癌 (HCC )，還有 10%為肝 膽管細胞癌 (I CC ) 和混合性肝癌 (MHC )。

索拉非尼 (Sorafenib，商品名多吉美 )屬于分子靶向治療新藥，是一種口服的多靶點、多激酶抑制劑，可以靶向作用于腫瘤細胞及腫瘤血管上的絲氨酸/蘇氨酸激酶及受體酪氨酸激酶等，索拉非尼一方面可以抑制受體酪氨酸激酶KIT和 FLT-3以及 Raf /ME K/E R K途徑中絲氨酸/蘇氨酸激酶，明顯抑制腫瘤細胞增生；另一方面，通過上游抑制受體酪氨酸激酶 VEGFR和 PDG -FR，及下游抑制 Raf /MEK/ERK途徑中絲氨酸 /蘇氨酸激酶，明顯抑制腫瘤血管生成；即可以一石二鳥、雙管齊下，同時發(fā)揮抗血管生成和抗腫瘤細胞增殖的雙重作用。

近兩年，索拉非尼治療肝癌受到高度的關注，臨床研究取得了突破性進展，能夠有效地阻止病情惡化，明顯地延長晚期肝癌患者的生存時間，已成為一種嶄新的有效藥物和治療方法，開創(chuàng)了肝癌靶向治療的新時代。因此，2007年 10月歐盟藥品監(jiān)督管理局、2007年 11月美國食品藥品監(jiān)督管理局和 2008年 6 月我國食品藥品監(jiān)督管理局等相繼批準了索拉非尼用于治療不能手術切除的 HCC。

規(guī)格^[3]

多吉美片劑：200 mg/片。

用法用量^[3]

每日2次，每次400 mg口服，可以空腹或清淡飲食后服用。與華法 林同用時，可使凝血時間延長，國際標準化比率增加，增加出血風險。

應用^[4]

用于晚期腎細胞癌、肝癌、胃癌、黑色素瘤。

藥理作用^[5]

索拉非尼是一種多激酶抑制劑。臨床前研究顯示，索拉非尼能同時抑制多種存在于細胞內和細胞表面的激酶，包括RAF激酶、血管內皮生長因子受體-2(VEGF-2)、血管內皮生長因子受體-3(VEGF-3)、血小板衍生生長因子受體-β(PDGFR-β)、KIT和FLT-3。由此可見，索拉非尼具有雙重抗腫瘤效應，一方面，它可以通過抑制RAF/MEK/ERK信號傳導通路，直接抑制腫瘤生長；另一方面，它又可通過抑制VEGFR和PDGFR而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細胞的生長。

藥代動力學^[5]

索拉非尼口服的平均相對生物利用度為 38 %~49%，平均終末消除半衰期為 24~48小時，高脂飲食可使索拉非尼的吸收降低 29%。單劑 400m g給藥后的平均最大濃度為1.67~2.13m g /L，中位達峰時間為 4~8 小時 ；400m g每日兩次給藥 7天后達血藥穩(wěn)態(tài)濃度，穩(wěn)態(tài)血藥峰濃度為 7.7 m g /L。索拉非尼與血漿蛋白結合率達 99.5%。索拉非尼主要在肝臟經氧化和葡萄糖苷酸化代謝，分別由 CYP - 3A4和 UGT1A9 催化。

索拉非尼的代謝產物有多個，包括 5個氧產物和2個糖苷化物。在達穩(wěn)態(tài)濃度后，血循環(huán)中索拉非尼主要以原形存在，占 70%~85%，代謝產物 M 2占 16.7%，M 4占 1%，M 7占 0.5 %。索拉非尼在不同病人間的藥代動力學有顯著差異，不能用年齡、性別、體重來解釋。但盡管如此，在給定的劑量條件下，索拉非尼的副作用與其血漿濃度暴露程度無明顯相關性。

Child Pugh A 和 B級肝功能異常以及輕和中度腎功能損害對索拉非尼的藥代動力學無明顯影響。索拉非尼主要經糞便排泄占 77%，尿液排泄占 19%，其中糞便排出物中原藥占給藥劑量的 50.7%。臨床研究表明，索拉非尼與健擇和奧沙利鉑聯(lián)合應用時不增加各自的暴露，但與阿霉素聯(lián)合時，可使后者的 AUC和峰濃度分別增加 21 %和 34%，與 CPT - 11聯(lián)合時，使后者的活性代謝產物 SN38的暴露增加 67%~120%。

索拉非尼劑量為 400m g或低于400mg每日兩次時，耐受性良好。當劑量達到 600mg和 800m g每日兩次時，皮膚和胃腸道毒性明顯增加。 800m g每日兩次的劑量限制性毒性為 Ⅲ度腹瀉和疲乏，600m g每日兩次時的劑量限制性毒性為 Ⅲ度皮疹。大多數(shù)接受 600~800mg每日兩次的病人最終由于不良反應而減量至400mg。因此，索拉非尼口服的最大耐受劑量為400m g，每日兩次。當劑量超過 400mg每日兩次時，AUC的增加與劑量增加不成比例。

不良反應^[3]

常見出血、胃腸道出血、呼吸道出血，少數(shù)可威脅生命。常見惡心、嘔吐、腹瀉、乏力、手足皮膚反應、脫發(fā)、淋巴細胞減少、脂肪酶和淀粉酶增加、低磷血癥。偶見瘙癢、厭食和便秘、輕中度高血壓、感覺神經病變、貧血、中性粒細胞減少和血小板減少、轉氨酶一過性升高。罕見高血壓危象。胰腺炎不常見。

注意事項^[6]

本品可增加患者出血的風險，合用華法林治療的患者應定期進行相關檢查；有出血(如胃腸道出血)傾向的患者應慎用?？梢鸸撬枰种?中性粒細胞減少和血小板減少)，故既往進行過放療和化療的患者應謹慎。有活動性感染者(包括真菌或病 毒感染)在用藥前先進行相關治療；曾經感染過帶狀皰疹、單純皰疹等皰疹病毒或有其他病毒感染既往史者，在用藥后可能使感染復發(fā)。妊娠、哺乳期婦女及兒童禁用。

用藥說明^[4]

1. 飯前1 h或餐后2 h口服。

2. 索拉非尼治療前6周每周測血壓一次。

3. 服用索拉非尼期間，不宜肌內注射，避免碰撞。

4. 加強皮膚護理　注意皮膚保濕，避免手足摩擦、受壓，避免暴曬。有皮膚損害者可用硫酸鎂溶于溫水中，浸泡患處。

藥物相互作用^[3]

CYP3A4誘導劑如圣約翰草、苯 妥英鈉、地塞米松、利福平和苯巴比妥降低本品的血藥濃度。

制備^[7]

一種索拉非尼的制備方法，包括以下工藝步驟：

1) 制備索拉非尼粗品

以化合物Ⅱ(4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺)和化合物Ⅲ(4-氯-3-三 氟甲基苯基氨甲?；溥?為原料，在對化合物Ⅲ呈惰性的有機溶劑中反應生成索拉非尼粗品；

2) 索拉非尼粗品精制

用有機溶劑與有機或者無機酸溶解索拉非尼粗品，再加入難溶性溶劑使索拉非尼析出，獲得索拉非尼純品。

主要參考資料

[1] 秦叔逵, & 龔新雷. (2008). 索拉非尼治療原發(fā)性肝癌的研究進展.臨床腫瘤學雜志,13(12), 1057-1068.

[2] 周愛萍, & 孫燕. (2006). 多靶點抗腫瘤新藥索拉非尼的研究進展.癌癥進展,4(6), 529-533.

[3] 常用新藥精匯手冊

[4] 護士安全用藥手冊

[5] 腫瘤化療處方手冊

[6] 新編婦幼?？朴盟幩俨槭謨?/p>

[7] CN201410777342.4.一種索拉非尼的制備方法