281-23-2 / 金剛烷胺

金剛烷胺又稱金剛胺、三環(huán)癸胺，首先是作為抗病毒藥使用，后來人們發(fā)現(xiàn)其有抗帕金森病作用。
1.抗帕金森?。航饎偼榘愤M入腦組織后，能促進多巴胺能神經(jīng)元釋放多巴胺遞質(zhì)，并抑制多巴胺的再攝取，且有直接激動多巴胺受體的作用，其療效不如左旋多巴。其特點是緩解震顫及僵直效果好、起效快，用藥48小時后出現(xiàn)作用，2周后達高峰。與左旋多巴合用，能相互補充不足，發(fā)揮協(xié)同作用。也適用于不能耐受左旋多巴的病人。
2.抗病毒作用：可阻止病毒穿入宿主細胞并有明顯地抑制病毒脫殼的作用，主要用于預(yù)防亞洲甲型流感病毒的感染，對該型流感接觸者保護率為70%，對已感染者，及時用藥仍可減輕癥狀，且退熱作用明顯。

【理化性質(zhì)】 為白色結(jié)晶性粉末，味苦，易溶于水或乙醇。

【作用與用途】
金剛烷胺能阻斷甲型流感病毒脫殼及其核酸釋放至呼吸道上皮細胞中;此外，本品尚可能影響已進入細胞的病毒的早期復(fù)制。本品作用并無宿主特異性。
能阻止病毒進入宿主細胞，影響病毒的脫氫，抑制病毒的復(fù)制。其抗病毒譜較窄，對A型流感病毒有明顯抑制作用。主要用于禽流感治療，用藥后可明顯降低死亡率。
本品能促進腦組織釋放適量多巴胺，或延緩其代謝而保持腦內(nèi)多巴胺水平。適用于原發(fā)性帕金森病、帕金森綜合征、藥物誘發(fā)的錐體外系反應(yīng)。本品抗病毒的作用、用途、用法、劑量見于“抗病毒藥”一節(jié)。

【藥性與應(yīng)用】 只能抑制病毒進入人體細胞，而無殺滅病毒的作用。對A2型流感病毒有效。吸收進入腦組織后，可促進腦組織釋放多巴胺或延緩多巴胺的分解，起到抗震顫麻痹的作用。尚對炎性高熱有退熱作用，與抗生素合用效果則更好?？诜蓮奈改c道迅速吸收，其tmax為1～4h。藥物大部分從腎以原形排出，也有部分從乳汁中排出。t1/2約20h。臨床主要用于亞洲Ⅱ型流感的治療; 也用于震顫麻痹的治療和炎性高熱的退熱，如敗血癥、病毒性肝炎等。

【藥代動力學(xué)】
口服吸收迅速而完全，2～4小時血漿濃度達高峰，半衰期約20小時，腦脊液濃度為血濃度的60%，在體內(nèi)不被代謝，原形由腎排出，尿液呈酸性時排泄加速。
本品口服后在胃腸道中吸收迅速而完全，成人口服2.5mg/kg后血藥濃度于2～ 4小時內(nèi)達到高峰，平均為0.3～ 0.4mg/L。在體內(nèi)分布至唾液、鼻分泌液、淚液及肺部組織等。本品可透過胎盤和血腦屏障，并可進入乳汁。本品在體內(nèi)幾乎不代謝，僅有少量乙?；x物。血T1/2為11～ 15小時，老年人中可延長至24～ 29小時，血液透析患者中T1/2為24小時，嚴重腎功能損害者其半衰期可延長至7～ 10天，血清蛋白結(jié)合率約67%，給藥后約90%以上的藥物經(jīng)腎小球濾過和腎小管分泌排出，血液透析僅能清除微量(約4%)。

【適應(yīng)證】
主要用于高危病人由甲型流感病毒所致的呼吸道感染的預(yù)防;也適用于醫(yī)院病房中高危病人的密切接觸者、免疫缺陷患者、從事危險的公眾服務(wù)職業(yè)者、高危病人不能接受流感病毒疫苗預(yù)防接種者、甲型流感病毒感染的預(yù)防以及用于甲型流感病毒感染患者的治療。
用于帕金森病，帕金森綜合征，如藥物誘發(fā)的錐體外系疾患，一氧化碳中毒后帕金森綜合征及老年人合并有腦動脈硬化的帕金森綜合征。也用于防治A型流感病毒所引起的呼吸道感染，治療皰疹后神經(jīng)痛。

【不良反應(yīng)】
口服一般耐受性好，無嚴重的肝、腎和造血系統(tǒng)毒性。常見的不良反應(yīng)中有中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道反應(yīng)，有頭暈?zāi)垦?、注意力不集中、頭痛、失眠、焦慮和食欲減退、惡心等，停藥后不良反應(yīng)立即消失。少見的不良反應(yīng)有便秘、口鼻干燥等。

【注意事項】
長期使用本品可能抑制唾液分泌，患者易發(fā)生齲病、牙周病、口腔念珠菌病等;老年患者易發(fā)生抗膽堿樣作用，因此老年患者應(yīng)用本品宜減量。
1.本品有致畸胎的作用，孕婦應(yīng)慎用，本品可由乳汁排泄，授乳期婦女應(yīng)慎用。
2. 1日劑量超過300mg可有胃腸道不適、失眠或興奮、共濟失調(diào)、眩暈等。
3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或動脈硬化者慎用，癲癇、精神病患者、充血性心衰、腎功能障礙者慎用。
4.本品與左旋多巴合用對治療震顫麻痹有協(xié)同作用，本品不宜與中樞神經(jīng)興奮藥同用。
5.停用本品時，用量應(yīng)逐漸減小，以防帕金森癥狀突然加重。

【用法與用量】
成人，口服一日200mg或100mg，每12小時1次，65歲以上患者劑量減半。
小兒 1～ 9歲者，每8小時口服1.5～ 3mg/kg，每日劑量不超過150mg。9歲以上兒童每12小時服100mg。

混飼： 每1 000公斤料，禽100～200克; 混飲：每升水，禽50～100毫克。
內(nèi)服： 一次量，每公斤體重，雞10～25毫克，1日2次。
禽產(chǎn)蛋期不宜使用。

口服常釋劑型：
成人，(1)帕金森病、帕金森綜合征：一次100mg，一天1～2次，極量一天0.4g;可連用3～5d，最多10d。(2)抗病毒：一天200mg，qd，或一次100mg，q12h。(3)治療皰疹后神經(jīng)痛：一次100mg，bid;持續(xù)14d，如需要再用14d。
兒童，抗病毒：1～9歲按每次1.5～3mg/kg，q8h;或按每次2.2～4.4mg/kg，q12h。一天最大量不大于150mg;9～12歲，一次100mg，q12h;12歲以上兒童用量同成人。

【制劑與規(guī)格】
膠囊劑(片)：100mg。
鹽酸金剛烷胺片(膠囊)：100mg×24(×10，×60，×100)片(粒)/盒(瓶)。

【藥物相互作用】
(1)乙醇可使其中樞抑制作用加強。
(2)與其他抗帕金森病藥、抗膽堿藥、抗組胺藥、吩噻嗪類或三環(huán)類抗抑郁藥合用，可使抗膽堿效應(yīng)加強。
(3)可增強中樞神經(jīng)興奮藥的作用，嚴重者可引起驚厥或心律失常。

【金剛烷胺中毒急救措施】
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【診斷要點】
1. 常用量的不良反應(yīng)少見，少數(shù)病人口服后出現(xiàn)嗜睡、失眠、眩暈、抑郁、惡心、食欲減退。四肢皮膚可出現(xiàn)網(wǎng)狀青斑、踝部水腫的報道。水腫和網(wǎng)狀青斑提示嚴重的全身改變。極少見發(fā)生語言含糊、不自主的眼球震顫、白細胞、粒細胞減少、皮疹等。
2. 中毒發(fā)生于口服常用量4倍時。病人出現(xiàn)驚厥、嚴重的情緒或精神改變，嚴重的睡眠障礙和噩夢，以及抗膽堿能亢進的臨床表現(xiàn)：口干、瞳孔擴大、尿潴留。罕見室性心律失常，如尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速。
3.治療后或急性過量后幾天內(nèi)病人可能出現(xiàn)高熱和強直發(fā)作。
4. 老年人對金剛烷胺的耐受性低，可出現(xiàn)幻覺、譫妄、排尿困難、繼發(fā)于體位性低血壓的昏厥等。長期治療可發(fā)生不能解釋的呼吸短促、體重迅速增加，可能是充血性心力衰竭所致。

【處理原則】
1.金剛烷胺中毒無特效解毒藥。以對癥支持治療為主。
2.過量服用者，立即洗胃，催吐，吞服活性炭。大量補液，并酸化尿液。
3.動作過多給予鎮(zhèn)靜、驚厥者止痙、心律失常用抗心律失常藥物。
4.高熱患者應(yīng)緊急降溫，同時應(yīng)用丹曲林1～2mg/kg，快速靜脈注射，每隔5～10分鐘一次，總量10mg/kg，通常在用到2～5mg/kg時有滿意的降溫反應(yīng)。預(yù)防復(fù)發(fā)，可繼續(xù)給藥每次1～2mg/kg，每天4次，共2～3天。如發(fā)生在金剛烷胺撤除時，也可用金剛烷胺作為治療藥物。
5.控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀用毒扁豆堿緩慢靜脈注射，成人每隔1～2小時1～2mg。
6.在腎功能喪失的中毒病人，必須進行血液透析或血液灌流。
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金剛烷胺(Amantadine，1-adamantanamine)合成于1960年，烷基部分的結(jié)構(gòu)具有特殊的對稱性，難溶于水，臨床常用其水溶的鹽酸金剛烷胺。

金剛烷胺在組織培養(yǎng)、雞胚、小鼠中抑制甲型流感病毒繁殖，對丙型流感病毒、副流感Ⅰ型仙臺株也可抑制，乙型流感病毒不敏感。

金剛烷胺對流感病毒無直接滅活作用，亦不影響病毒吸附，主要作用于病毒穿入細胞后的早期脫殼階段，可作用于膜蛋白，間接抑制病毒一級轉(zhuǎn)錄。

金剛烷胺口服毒性小，迅速吸收，血清中高峰在2～4小時左右，肺、腎、肝中藥濃度比血中高，口服后以原形經(jīng)腎排出，尿中可回收口服量的90%?？诜?00mg，一日二次，或噴霧給藥預(yù)防流感可降低發(fā)病率50%以上并減輕患者癥狀，作為早期治療能縮短病程，減輕癥狀。口服還可治療帕金森病。增加劑量或長期服用的不良反應(yīng)有胃腸功能紊亂以及暫時性中樞癥狀如失眠、記憶困難，震顫、幻覺等，停藥后完全恢復(fù)。

曾合成大量金剛烷胺的衍生物和類似物，但對流感病毒活性都較低。效果最好的是甲基金剛烷甲胺(α-met-by L-1-adamantane methylamine，rimantadine)，臨床預(yù)防、治療甲型流感病毒感染，300mg/d或200mg，一日二次，效果與金剛烷胺相似，不良反應(yīng)較小。N-甲基-1-金剛烷-2-螺旋-3′-吡咯烷(N-methyl-adamantane-2-spiro-3′-pyrrolidine，DN 34569) 和環(huán)辛胺 (cyclooctylamine，SK&F23880A)效果較差。