27876-94-4/蕃紅[花]酸的制備方法及其制劑制備

背景及概述^[1][2]

蕃紅[花]酸又名藏紅花酸，藏紅花酸是藏紅花、梔子中共存的一類自然界中少有的水溶性類胡蘿卜素，它是藏紅花的主體成分，具有抗癌、抑制腫瘤、降血脂、護肝、淬滅自由基、抗氧化等作用，另外還具有水溶性好、著色力強、對光穩(wěn)定、pH＝1～4范圍內(nèi)均呈鮮艷的金黃色，一旦著色很穩(wěn)定等優(yōu)點，被廣泛的應用于醫(yī)藥、食品領域。藏紅花酸是藏紅花柱頭的有效成分之一，具有不飽和共軛多烯酸結構，屬于類胡蘿卜素類。藏紅花酸具有降低膽固醇，抑止腫瘤生長，肝中毒抑止劑等多種生理功能。此外，藏紅花酸是皮膚單線態(tài)氧清除劑，膠原質合成刺激劑和皮膚免疫促進劑，所有這些都有需要高純度的藏紅花酸。但是藏紅花柱頭產(chǎn)量極低，且其資源極其有限，在中國很難大面積栽培，致使其價格昂貴被譽為“植物黃金”。

制備^[1][2]

一、化學合成

一種藏紅花酸的合成方法，以3，7-二甲基辛三烯二醛和2-溴丙酸甲酯為原料，以有機溶劑為反應介質，在氮氣保護和加抗氧劑體系中，經(jīng)三步合成反應合成藏紅花酸二甲酯粗品，再經(jīng)水解、脫色和重結晶處理，得精制藏紅花酸產(chǎn)品；

合成工藝條件：

(1)合成溴丙酸甲酯伊利德：以2-溴丙酸甲酯和維剔希試劑為原料，2-溴丙酸甲酯和維剔希試劑的mol比為1∶1.2～1∶3.0，在通氮氣保護的四頸燒瓶中加入所用有機溶劑和維剔希試劑，加熱至50～100℃滴加2-溴丙酸甲酯和有機溶劑地混合溶液，反應10～24h，濾出不溶物，溶于水后，加入堿試劑以沉淀，沉淀經(jīng)洗滌干燥后，用乙酸乙酯重結晶，得溴丙酸甲酯伊利德；所用維剔希試劑為：亞磷酸三甲酯、亞磷酸三乙酯或三苯磷；所用有機溶劑為：乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、異丙醇、正 丁醇、異丙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或二氧六環(huán)；所用堿試劑為：氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、乙醇鈉或叔丁基鈉；

(2)合或氯代惕各酸甲酯：以溴丙酸甲酯伊利德和氯乙醛為原料，溴丙酸甲酯伊利德和氯乙醛mol比為1∶1.1～1∶2.4，在通氮氣保護的四頸燒瓶中加入所用有機溶劑和溴丙酸甲酯伊利德，加熱至45～80℃時，將氯乙醛和有機溶劑的混合溶液加入，反應2～4h，回收溶劑，剩余物用無水乙醚萃取，濃縮去乙醚后得氯代惕各酸甲酯；所用有機溶劑為：苯、甲苯、正丁醇、環(huán)己烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯或環(huán)己酮；

(3)合成藏紅花酸二甲酯：以氯代惕各酸甲酯和3，7-二甲基辛三烯二醛為原料，氯代惕各酸甲酯和3，7-二甲基辛三烯二醛mol比為3∶1～8∶1，在通氮氣保護的四頸燒瓶中加入所用有機溶劑和維剔希試劑，加熱至40～100℃，滴加氯代惕各酸甲酯和有機溶劑的混合溶液，反應10～24h，濾出析出物，溶于水后，加入堿試劑以沉淀，沉淀經(jīng)洗滌干燥，加入溶劑溶解，控制溫度在10～70℃，滴加3，7-二甲基辛三烯二醛和有機溶劑的混合溶液，反應8～16h，回收溶劑， 經(jīng)混合溶劑重結晶后得藏紅花酸二甲酯；所用維剔希試劑為：亞磷酸三甲酯、亞磷酸三乙酯或三苯磷；所用有機溶劑為：乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、異丙醇、正丁醇、異丙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或二氧六環(huán)；所用堿試劑為：氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、乙醇鈉或叔丁基鈉；

(4)水解、脫色和重結晶處理制備藏紅花酸：藏紅花酸二甲酯和堿試劑的 mol比為1∶3～1∶8，在通氮氣保護的四頸燒瓶中加入藏紅花酸二甲酯、水和低碳醇，溫度控制在60～100℃，水解反應2～8h，滴加濃HCl，直至pH＝2～3，有沉 淀析出，抽濾洗滌得藏紅花酸粗品；再經(jīng)溶劑重結晶得精制藏紅花酸；所用有機溶劑為：乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、異丙醇、正丁醇、異丙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或二氧六環(huán)；所用堿試劑為：氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、乙醇鈉或叔丁基鈉。

二、梔子來源的藏紅花酸的制備

CN201310508185.2提供了一種梔子來源的藏紅花酸的制備方法，以解決藏紅花藥材緊缺、價格昂貴問題。包括以下步驟：

（1）提取：梔子原料，用8-10倍70%乙醇提取，將提取液濃縮后噴霧 干燥，粉末備用；

（2）酶解：上述制得粉末，加入3-5倍量水和1-1.5%混合酶，在40-45 ℃，pH5-5.5條件下酶解24小時；所述混合酶為植物精提復合酶SPE-005、植 物精提復合酶SPE-007A及黑曲霉以1：1：3比例混合；

（3）堿提：酶解后，加入反應物4-5倍量、質量濃度為1%的氫氧化鈉 溶液，70℃攪拌提取1h，過濾，過濾后堿液用稀酸中和至ph3-4，會有粗產(chǎn)品 析出，再次過濾，得到含量50%以上的藏紅花酸；

（4）結晶：將步驟（3）得到的藏紅花酸，加入15-20倍量無水乙醇，80 ℃回流2小時，放涼結晶，過濾烘干后即得含量95%以上的藏紅花酸產(chǎn)品。

制劑^[3]

藏紅花酸目前還沒有上市的劑型，有相關增加溶解度專利一份(一種提高西 紅花酸水溶性的方法，專利號：(200710176537.3)，該專利通過包合技術和固體分散技術增加西紅花酸溶解度。

CN201410292579.3通過固體分散技術增溶的基礎上研制藏紅花酸緩釋片，將維持較長時間的有效血藥濃度，提高生物利用度，增強藏紅花酸的效果。包括下列組分：

制備方法包括下列步驟：

步驟1.按上述的口服藏紅花酸緩釋制劑處方，稱取藏紅花酸和聚維酮-K30， 用無水乙醇溶解后，蒸發(fā)至干，置-20℃冰箱中2h后，放置于50℃真空干燥箱中 12h，粉碎，過80目篩，得固體分散體，備用；

步驟2.取步驟1所得固體分散體，按上述的口服藏紅花酸緩釋制劑處方稱 取羥丙甲纖維素4000cPa.s、羥丙甲纖維素15000cPa.s和微晶纖維素，與步驟1 所得固體分散體混勻后，加入70％的糖漿制備軟材，過14目篩得到濕顆粒，于 60℃烘箱中烘1小時取出后，過14目篩整粒，壓片，得口服藏紅花酸緩釋制劑片劑。

主要參考資料

[1] CN200710190612.1 一種藏紅花酸的合成方法

[2] CN201310508185.2 一種梔子來源的藏紅花酸的制備方法

[3] CN201410292579.3 口服藏紅花酸緩釋制劑及其制備方法