277756-46-4 / 1-三氟甲基環(huán)丙烷-1-甲酸的應(yīng)用

背景及概述^[1]

1-三氟甲基環(huán)丙烷-1-甲酸是一種三氟甲基取代羧酸化合物，是有機(jī)合成中具備重要用途的中間體。1-三氟甲基環(huán)丙烷-1-甲酸是具備重要用途的中間體，如用于制備BACE2抑制劑，該抑制劑可用于治療或預(yù)防糖尿病疾病藥物。

應(yīng)用^[1-2]

1-三氟甲基環(huán)丙烷-1-甲酸可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的NLRP3調(diào)節(jié)劑。

NLRP3(NLR family pyrin domain containing 3)屬于NOD樣受體家族，是近幾年來研究最多的一種細(xì)胞內(nèi)模式識別受體，主要表達(dá)于巨噬細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞，參與機(jī)體固有免疫，抵抗病原體感染和應(yīng)激損傷。NLRP3炎癥小體在炎性和代謝類疾病中作用十分明確，其過度活化會導(dǎo)致2型糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和動脈粥樣硬化等免疫性疾病。然而，近年來的研究表明NLRP3有抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的抗腫瘤作用。

NLRP3蛋白在識別病原相關(guān)分子模式(PAMP)或內(nèi)源性的損傷相關(guān)分子模式(DAMP)后，其NOD結(jié)構(gòu)域發(fā)生寡聚化并招募ASC和pro-caspase-1等蛋白，形成具有功能的NLRP3炎癥小體。在pro-caspase-1被剪切活化成caspase-1之后，caspase-1大量剪切pro-IL-1β和pro-IL-18使之轉(zhuǎn)化成活性形式IL-1β和IL-18并釋放到胞外，放大炎性反應(yīng)。激動的NLRP3炎癥小體可以顯著提高腫瘤微環(huán)境中免疫因子IL-1β和IL-18的水平，啟動天然免疫殺傷以及后續(xù)的獲得性免疫應(yīng)答以發(fā)揮其抗腫瘤作用。具體的，IL-1β可誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞分泌干擾素γ(IFN-γ)，也可誘導(dǎo)CD4+細(xì)胞分泌IL-17，導(dǎo)致有效的抗腫瘤免疫效應(yīng)；而IL-18則能夠促進(jìn)NK細(xì)胞成熟，激活免疫細(xì)胞內(nèi)STAT1下游信號通路，增強(qiáng)免疫細(xì)胞的殺傷功能。臨床研究顯示，NLRP3的下調(diào)與肝癌病人的預(yù)后呈顯著負(fù)相關(guān)。臨床前研究也顯示，NLRP3缺陷小鼠結(jié)直腸腫瘤的形成率更高且結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移更加惡化。由此可見，NLRP3在腫瘤微環(huán)境中起著重要作用，可以作為腫瘤免疫治療的一個關(guān)鍵靶點(diǎn)，也可作為腫瘤預(yù)后標(biāo)志物。

參考文獻(xiàn)

[1] PCT Int. Appl., 2021142203, 15 Jul 2021

[2] [中國發(fā)明] CN201910313420.8 稠環(huán)化合物、其制備方法及用途