27655-40-9/5-異喹啉磺酸作為醫(yī)藥合成中間體的應(yīng)用

背景及概述^[1][2]

5-異喹啉磺酸為白色結(jié)晶型固體，作為一種重要的醫(yī)藥中間體，主要用于合成藥物、農(nóng)藥、染料等。作為鹽酸法舒地爾的重要中間體，如何定向合成5 位取代的異喹啉-5 -磺酸，而不生成同分異構(gòu)體的副產(chǎn)物，已經(jīng)成為廣大藥物及化學(xué)工作者的研究熱點(diǎn). 文獻(xiàn)中異喹啉-5 -磺酸的合成多以異喹啉為原料，異喹啉pKa = 5.4，堿性略強(qiáng)于喹啉，能與各種酸成鹽，親核反應(yīng)發(fā)生在1 位，在其5 位與8 位都可以接受親電試劑的進(jìn)攻生成異喹啉磺酸，從而易形成同分異構(gòu)體，而鹽酸法舒地爾的中間體為異喹啉-5 -磺酸。已有相關(guān)的文獻(xiàn)介紹了該中間體的合成方法，但存在副產(chǎn)物高，反應(yīng)條件苛刻，后處理復(fù)雜，反應(yīng)產(chǎn)率不高等缺點(diǎn)。

應(yīng)用^[2-4]

5-異喹啉磺酸可作為醫(yī)藥合成中間體使用，其應(yīng)用舉例如下：

1. 制備鹽酸法舒地爾。鹽酸法舒地爾，化學(xué)名稱為六氫-1-(5-異喹啉磺?；?-1H-1，4-二氮雜卓鹽酸鹽，鹽酸法舒地爾是一種蛋白激酶抑制劑即細(xì)胞內(nèi)鈣離子拮抗劑，通過(guò)阻斷血管收縮過(guò)程的最終階段，肌球蛋白輕鏈磷酸化，來(lái)擴(kuò)張血管，抑制血管痙攣。臨床上適用于改善和預(yù)防蛛網(wǎng)膜下腔出血后的腦痙攣及引起的腦缺血癥狀。鹽酸法舒地爾的制備方法國(guó)內(nèi)外報(bào)道很少，現(xiàn)有方法中在合成5-異喹啉磺酸的過(guò)程中使用了60％的發(fā)煙硫酸，危險(xiǎn)性比較高，反應(yīng)比較劇烈，放熱比較快，而且還需要很特殊的設(shè)備，條件比較苛刻。

有研究提供一種鹽酸法舒地爾化合物的合成方法：在溶劑存在下，使用氯磺酸作為磺化劑，和異喹啉發(fā)生磺化反應(yīng)，生成5-異喹啉磺酸，然后將5-異喹啉磺酸和二氯亞砜在加熱條件下反應(yīng)，生成5-異喹啉磺酰氯鹽酸鹽，再用冰水溶解5-異喹啉磺酰氯鹽酸鹽，碳酸氫鈉調(diào)pH值，繼而和高哌嗪反應(yīng)，再用鹽酸調(diào)pH值，減壓濃縮，重結(jié)晶，制得鹽酸法舒地爾。本所述的合成方法具有反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率高，易于工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)。其具體的合成路線為：

此外，還有研究以5-異喹啉磺酸為起始原料，經(jīng)包括氯化、與高哌嗪綜合、酸堿處理步驟得到高純產(chǎn)品，包括下述步驟：

第一步：在5-異喹啉磺酸中，先加入催化劑N,N-二甲基甲酰胺，再加入二氯亞砜，其中，5-異喹啉磺酸與催化劑的質(zhì)量比為8～12:1，攪拌，加熱回流反應(yīng)，加熱反應(yīng)溫度為75～85℃，制得5-異喹啉磺酰氯鹽酸鹽（A）；

第二步：在二氯甲烷中，先加入5-異喹啉磺酰氯鹽酸鹽（A），再加入水，攪拌下慢慢加入碳酸氫鈉，調(diào)節(jié)體系pH值至中性，靜置分液，將水層用二氯甲烷萃取多次，合并有機(jī)層，有機(jī)層干燥后，抽濾制得5-異喹啉磺酰氯（B）的二氯甲烷溶液；

第三步：在保持體系溫度不超過(guò)0℃下緩慢將5-異喹啉磺酰氯（B）的二氯甲烷溶液滴加到高哌嗪和二氯甲烷配成的溶液中，其中，5-異喹啉磺酰氯與高哌嗪的質(zhì)量比為1:2～4，滴加完畢后在室溫下反應(yīng)制得六氫-1-(5—磺?；愢?-1(H)-1，4-二氮雜卓（C）粗品的二氯甲烷溶液；

第四步：依序分三步除去雜質(zhì)：步驟A，溶液用酸液調(diào)節(jié)體系pH值至4.5～5.5，靜置分液，并用二氯甲烷萃取水相，棄去溶有二聚物雜質(zhì)的有機(jī)相；步驟B，溶液用堿液調(diào)節(jié)體系pH值至9.5～10.5，靜置分液，并用二氯甲烷萃取水相，棄去溶有高哌嗪雜質(zhì)和大部分色素的水相；步驟C，溶液快速過(guò)柱層板硅膠除去殘留色素，得提純的六氫-1-(5—磺?；愢?-1(H)-1，4-二氮雜卓的二氯甲烷溶液；

第五步：將六氫-1-(5—磺?；愢?-1(H)-1，4-二氮雜卓（C）的二氯甲烷溶液洗滌、干燥、抽濾后，冷卻到0℃以下，滴加鹽酸-乙醇溶液，攪拌下析晶，制得鹽酸法舒地爾（D）；

2. 脫除油品中氮化物。該方法是向油品中加入多磺酸根離子液體，使油品中的非堿性氮化物進(jìn)行質(zhì)子化脫除，油品中的堿性氮化物進(jìn)行磺酸化脫除；具體的，將多磺酸根離子液體與油品按照1g/450mL的質(zhì)量體積比混合，在室溫條件下攪拌20~30min，使油品中的吡咯質(zhì)子化反應(yīng)生成聚吡咯，異喹啉進(jìn)行磺酸化轉(zhuǎn)化為5-異喹啉磺酸脫除。

上述離子液體的強(qiáng)酸性可以將以吡咯為代表的非堿性氮化物質(zhì)子化并進(jìn)一步反應(yīng)生成聚吡咯轉(zhuǎn)化脫除；另一方面可以將以異喹啉為代表的堿性氮化物進(jìn)行磺酸化轉(zhuǎn)化為5-異喹啉磺酸脫除；也可以促使油品中的噻吩類含硫化合物與烯烴類化合物發(fā)生烷基化進(jìn)而大大降低了含硫化合物對(duì)脫氮過(guò)程中造成的干擾。

制備 ^[1]

500mL 四口反應(yīng)瓶中加入25.8g 異喹啉( 0.2mol) ，250mL DMF，水浴控制溫度( 55 ± 3) ℃，劇烈攪拌下，緩慢通入氯化氫氣體至恒重，逐漸有白色固體析出，1h 內(nèi)氯化氫通入完畢，繼續(xù)保溫反應(yīng)約3h，冷卻溫度至( 15 ± 3) ℃，繼續(xù)攪拌30min，抽濾，于70 ～75℃鼓風(fēng)干燥5h，得白色固體異喹啉鹽酸鹽30.50g，收率92.4%。250mL 四口反應(yīng)瓶中加入60% 發(fā)煙硫酸150mL，水浴控制溫度( 50 ± 3) ℃，慢慢分批加入異喹啉鹽酸鹽30g，控制1h 內(nèi)加料完畢;降溫至( 35 ±3) ℃，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)12h，得黑色黏稠狀液體。

將反應(yīng)料液加入至250mL 丙酮中，攪拌反應(yīng)30min，析出灰白色晶體，抽濾，冷的丙酮洗滌( 50mL × 3) 得白色結(jié)晶狀固體。將粗品加入至150mL 純化水( 90 ± 3) ℃中，攪拌使其充分溶解，熱濾，濾去不溶物，反應(yīng)料液降溫至( 10 ± 3) ℃，保溫?cái)嚢?h，抽濾，冷水洗滌( 20mL× 3) ，70 ～ 75℃鼓風(fēng)干燥3h，得白色結(jié)晶34.81g，收率91.6%，總收率為84.6%。熔點(diǎn)＞ 250℃。

主要參考資料

[1] 異喹啉-5 -磺酸合成及反應(yīng)機(jī)理研究

[2] CN201010198463.5一種鹽酸法舒地爾化合物及其新方法

[3] CN201010558960.1鹽酸法舒地爾的合成及提純方法

[4] CN201711080253.4一種脫除油品中氮化物的方法