27620-10-6 / 丁脒肟的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

丁脒肟是一種醫(yī)藥中間體，可由丁腈與羥胺鹽酸鹽反應(yīng)制備得到。有文獻(xiàn)報(bào)道丁脒肟可以用于制備(PI3)抑制劑。

制備^[1-2]

方法1：

將丁腈(4.000g，57.878mmol)、NaOH(2.315g，57.878mmol)和羥胺鹽酸鹽(4.022g，57.878mmol)混合物的95％乙醇(15mL)和水(2mL)溶液回流加熱12小時(shí)。真空除去溶劑，將油狀殘余物溶于氯仿(30mL)中，并通過(guò)過(guò)濾移除不溶的NaCl。真空濃縮濾液，得到無(wú)色油狀物丁脒肟(2.950g，28.884mmol，50％)。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ9.10(br.，s，1H)，4.61(br.，s，2H)，2.12(t，J＝7.7Hz，2H)，1.64-1.51(m，2H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)。MS(ES+) m/z 103.0(M+1)。

方法2：

將乙醇(80ml)、然后是羥胺鹽酸(4.0g，57mmol)加入K2CO3(7.9g，57mmol)的水(25ml)溶液中。然后加入丁腈(5.0ml，57mmol)，混合物回流加熱18小時(shí)。冷卻后，真空除去溶劑，加入乙醇以溶解產(chǎn)物。從任何不溶的固體中分離溶液，除去溶劑，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物丁脒肟。

應(yīng)用^[2]

丁脒肟可用于制備[2-(3-丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：

將DMF(2ml)中的丁脒肟(0.425g，4.16mmol)在分子篩(0.4g)存在下加入氫化鈉(0.183g，60％油分散液，4.58mmol)的攪拌混懸液中。然后將反應(yīng)燒瓶浸入50℃的預(yù)加熱油浴中，繼續(xù)攪拌5分鐘。5分鐘內(nèi)加入在DMF(2ml)中的3-叔丁氧羰基氨基-丙酸乙酯(0.904g，4.16mmol)，然后再加入DMF(2ml)。于50℃3小時(shí)后，將混合物冷卻至0℃，加入水(3ml)。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后?jīng)CeliteTM濾器過(guò)濾，用乙酸乙酯洗滌，除去溶劑。經(jīng)色譜法用DCM∶MeOH(95∶5增至85∶15)洗脫純化，得到標(biāo)題化合物。

主要參考資料

[1]CN200580039790.3雜環(huán)衍生物及其用作硬脂酰CoA去飽和酶抑制劑的用途

[2] CN200480023775.5用于治療炎性氣道疾病的磷脂酰肌醇3-激酶(PI3)抑制劑5-苯基-4-甲基-噻唑-2-基-胺衍生物