27489-62-9/反式對氨基環(huán)己醇

【概述】

反式對氨基環(huán)己醇，白色或類白色結(jié)晶性粉末，見光或久貯顏色變深。具有較強(qiáng)的吸濕性，能溶于氯仿等有機(jī)溶劑。是有機(jī)合成的原料，是是合成鹽酸氨溴索等藥物的重要中間體。

【理化性質(zhì)】

熔點(diǎn)108-113℃，白色或類白色結(jié)晶性粉末，見光或久貯顏色變深。具有較強(qiáng)的吸濕性，能溶于氯仿等有機(jī)溶劑。

【制備方法】

1.首先經(jīng)氫化反應(yīng)制得順反混合的對乙酰氨基環(huán)己醇,在堿性條件下水解得到順反混合的對氨基環(huán)己醇,再和丙酮反應(yīng)生成席夫堿,由于此步反應(yīng)只有反式的對氨基環(huán)己醇和丙酮反應(yīng),故可以分離順反異構(gòu)體,席夫堿水解后即可得到反式對氨基環(huán)己醇。

（1）對乙酰氨基環(huán)己醇的制備 對乙酰氨基苯酚50g,無水乙醇150mL,骨架鎳5g,置于氫化反應(yīng)釜中,于9.0MPa,170℃,加氫至吸氫完全后,保溫5h。過濾,濾液減壓濃縮至干,真空干燥得白色蠟狀物50.8g。反應(yīng)粗收率為98.7%(相對于對乙酰氨基苯酚的物質(zhì)的量收率),熔點(diǎn)129～142℃,順式對乙酰氨基苯酚的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為26.8%,反式為70.0%。

（2）對氨基環(huán)己醇的制備 將上述產(chǎn)物加入到含氫氧化鉀40g的200mL的水溶液中,加熱升溫至回流溫度,在該溫度下回流8～10h,經(jīng)薄層點(diǎn)板分析,至對乙酰氨基環(huán)己醇點(diǎn)消失時,停止反應(yīng)。將水解液冷卻,轉(zhuǎn)移到連續(xù)萃取裝置中,用氯仿進(jìn)行連續(xù)萃取18～24h,有機(jī)相用硫酸鎂干燥,過濾,減壓濃縮,真空干燥,得到34.8g順反混合的對氨基環(huán)己醇。相對于對乙酰氨基環(huán)己醇的物質(zhì)的量收率為88.0%。

（3）4-異丙亞氨基環(huán)己醇的制備 將上述產(chǎn)物加入到含200mL丙酮的反應(yīng)釜中,在回流管中加入4A分子篩,回流6h,停止反應(yīng)。冷卻,結(jié)晶,得到28.2g4-異丙亞氨基環(huán)己醇白色晶體,熔點(diǎn)151～152℃,相對于反式對氨基環(huán)己醇物質(zhì)的量收率為85%。

（4）反式對氨基環(huán)己醇的制備 將上述4-異丙亞氨基環(huán)己醇加入到含有20g氫氧化鈉和200mL水的反應(yīng)釜中,回流10h,薄層點(diǎn)板分析至原料點(diǎn)消失,停止反應(yīng)。將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到連續(xù)萃取裝置,用氯仿連續(xù)萃取18～20h,停止萃取,分出有機(jī)相,用無水硫酸鎂干燥后過濾,濾液減壓濃縮至干,得粗品19.0g,精制后可得純品18.7g,純度大于99%(HPLC檢測),熔點(diǎn)112～114℃,相對于4-異丙亞氨基環(huán)己醇的物質(zhì)的量收率為90.3%。

圖1為合成路線

2.以撲熱息痛(對乙酰氨基苯酚)為原料,經(jīng)過高壓釜苯環(huán)加氫,生成反式一4一乙酰氨基環(huán)己醇和順式一4一乙酰氨基環(huán)己醇,通過堿解,脫去乙?；?生成順式一4一氨基環(huán)己醇和反式一4一氨基環(huán)己醇,用溶劑結(jié)晶,進(jìn)行順反拆分,分離順、反式醇,從而得到反式一4一氨基環(huán)己醇。

（1）4一乙酞氨基環(huán)己醇的制備 對乙酰氨基苯酚300kg,甲醇600kg,催化劑A10kg,投人2000L高壓加氫釜中,反應(yīng)壓力9.0MaP,反應(yīng)溫度165℃,加氫,至吸氫完全后,保溫10h。壓濾至澄清槽中沉淀,清液用泵打入蒸餾釜中,減壓濃縮至一定濃度,過濾,真空干燥得白色固體312kg。熔點(diǎn)為129一135℃,其中順式4一乙酰氨基環(huán)己醇的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35%,,反式為65%。反應(yīng)收率為99%,一小部分殘留在母液中,可以套用。

（2）4一氨基環(huán)己醇的制備 將上述產(chǎn)物150kg加人到含氫氧化鈉100kg的400L的水溶液中,加熱升溫至回流溫度,回流15h后減壓蒸水,蒸水至蒸水量為200kg后停下,放料冷卻,轉(zhuǎn)移到萃取塔中,用三氯甲烷連續(xù)萃取12h,有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥,過濾,濃縮,真空干燥,得到120kg順反混合的對氨基環(huán)己醇。

（3）反式一4一氨基環(huán)己醇的制備 將上述產(chǎn)物120kg,丙酮250kg加入到1000L的反應(yīng)釜中,加熱回流,回流5h,冷卻降溫,過濾真空干燥得反式一4一環(huán)己醇50kg,熔點(diǎn)為109一112℃,反式醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)為99.7%,順式醇為0.2%。母液減壓蒸干,得順反式醇混合料為70kg,反式醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40%,順式醇為60%。

（4）順式一4一氨基環(huán)己醇轉(zhuǎn)化為反式一4一氨基環(huán)己醇的制備 將上述順反醇混合料70kg,水210kg,催化劑B7kg,投入到高壓釜中加氫,升溫至200℃,壓力2MaP,保溫12h。反應(yīng)液中反式醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70%,順式醇為30%。壓濾至澄清槽中沉淀,清液用泵打入蒸餾釜中,減壓濃縮至干,加入丙酮溶液進(jìn)行順反分離。

【應(yīng)用】　

有機(jī)合成原料，是合成鹽酸氨溴索等藥物的重要中間體。

【主要參考資料】

[1]楊健.反式對氨基環(huán)己醇合成新工藝[J].精細(xì)化工,2000(02):100-102.

[2]唐新元.反式-4-氨基環(huán)己醇的研究開發(fā)[J].杭州化工,2005,35(04):18-19.