27164-46-1 / 頭孢唑啉鈉的藥理作用

背景及概述^[1][2]

頭孢唑啉鈉為第一代頭孢菌素，抗菌譜廣。

制備^[1]

一種頭孢唑啉鈉的制備方法，該方法經(jīng)過以下步驟：

步驟1、TDA的合成

碳酸二甲酯作溶劑，加入三氟化硼-碳酸二甲酯溶液，噻二唑，7-ACA，反應溫度35～40℃，反應完畢，反應液加水，滴加氨水至pH2～4，得到結(jié)晶，丙酮洗滌，得TDA濕品。

步驟2、頭孢唑啉的合成

以二氯甲烷作溶劑，加入四氮唑乙酸，-50±1℃下滴加三乙胺，再滴加特戊酰氯，反應60分鐘，加入固體有機酸苯甲酸到PH10～11得到特戊酸四氮唑乙酸酐溶液，備用。

以二氯甲烷作溶劑，加入步驟1得到的TDA濕品，冷卻到-30±2℃，滴加三乙胺，再滴加酸酐溶液，反應2小時，加水，調(diào)PH7.5～7.8，分層，水相加入水溶性有機溶媒：乙醇和乙酸乙酯的1∶1的混合物，用鹽酸調(diào)PH到1.5，析晶得到頭孢唑啉結(jié)晶。

步驟3、頭孢唑啉鈉的合成

頭孢唑啉溶解在水中，用氫氧化鈉調(diào)pH6.0～8.0，析晶得到頭孢唑啉鈉。

藥理毒理^[2]

頭孢唑林鈉為第一代頭孢菌素，抗菌譜廣。作用機制為與細菌細胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合，使轉(zhuǎn)肽酶?；?，細菌生長受抑制，以至溶解死亡。除腸球菌屬、耐甲氧西林葡萄球菌屬外，本品對其他革蘭氏陽性球菌均有良好抗菌活性，肺炎鏈球菌和溶血性鏈球菌對本品較敏感。白喉桿菌、炭疽桿菌、李斯特菌和梭狀芽胞桿菌對本品也敏感。本品對部分大腸埃希菌、奇異變形桿菌和肺炎克雷伯菌具有良好抗菌活性，但對金葡菌的抗菌作用較差。傷寒桿菌、志賀菌屬和奈瑟菌屬對本品敏感，其他腸桿菌科細菌、不動桿菌和銅綠假單胞菌耐藥。產(chǎn)酶淋球菌對本品耐藥；流感嗜血桿菌僅中度敏感。革蘭氏陽性厭氧菌和某些革蘭氏陰性厭氧菌對本品多敏感。脆弱擬桿菌耐藥。

藥代動力學^[2]

肌內(nèi)注射本品500mg后，經(jīng)1～2小時達血藥峰濃度(Cmax38mg/L（32～42mg/L）)，6小時血藥濃度尚可測得7mg/L。20分鐘內(nèi)靜脈滴注本品0.5g，血藥峰濃度為118mg/L，有效濃度維持8小時。本品難以透過血-腦脊液屏障，腦脊液中不能測出藥物濃度。頭孢唑林在胸水、腹水、心包液和滑囊液中可達較高濃度。炎癥滲出液中的藥物濃度基本與血清濃度相等；膽汁中濃度等于或略超過同期血藥濃度。胎兒血藥濃度為母體血藥濃度的70％～90％，乳汁中含量低。本品蛋白結(jié)合率為74％～86％。正常成人的血消除半衰期(t1/2b)為1.5～2小時，老年人中可延長至2.5小時。腎衰竭患者的t1/2b可延長，內(nèi)生肌酐清除率為12～17ml/min和低于5ml/min時分別為12小時和57小時。出生1周內(nèi)新生兒的t1/2b為4.5～5小時。本品在體內(nèi)幾乎不代謝；原形藥通過腎小球濾過,部分通過腎小管分泌自尿中排出。24小時內(nèi)可排出給藥量的80%～90%。丙磺舒可使血藥濃度約提高30％，有效血藥濃度時間延長。血液透析6小時后血藥濃度減少40％～50％；腹膜透析一般不能清除本品。

臨床應用和適應癥^[2]

適用于治療敏感細菌所致的支氣管炎及肺炎等呼吸道感染、尿路感染、皮膚軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染、敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎、肝膽系統(tǒng)感染及眼、耳、鼻、喉科等感染。本品也可作為外科手術(shù)前的預防用藥。本品不宜用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。對慢性尿路感染，尤其伴有尿路解剖異常者的療效較差。本品不宜用于治療淋病和梅毒。

用法用量^[2]

可靜脈緩慢推注、靜脈滴注或肌內(nèi)注射。肌內(nèi)注射：臨用前加滅菌注射用水或氯化鈉注射液溶解后使用。也可用適量5%鹽酸利多卡因注射液2－3ml溶解。靜脈注射：臨用前加適量注射用水完全溶解后于3－5分鐘靜脈緩慢推注。靜脈滴注：加適量注射用水溶解后，再用氯化鈉或葡萄糖注射液100ml稀釋后靜脈滴注。

成人常用劑量：一次0.5～1g，一日2～4次，嚴重感染可增加至一日6g，分2～4次靜脈給予。兒童常用劑量：一日50～100mg/kg，分2～3次靜脈緩慢推注，靜脈滴注或肌內(nèi)注射。腎功能減退者的肌酐清除率大于50ml/min時，仍可按正常劑量給藥。肌酐清除率為20～50ml/ min時，每8小時0.5g；肌酐清除率為11～34ml/ min時，每12小時0.25g；肌酐清除率小于10ml/ min時，每18～24小時0.25g。所有不同程度腎功能減退者的首次劑量為0.5g。小兒腎功能減退者應用頭孢唑林時，先給予12.5mg/kg，繼以維持量，肌酐清除率在70ml/min以上時，仍可按正常劑量給予；肌酐清除率為40～70ml/ min時，每12小時按體重12.5～30mg/kg；肌酐清除率為20～40ml/ min時，每12小時按體重3.1～12.5mg/kg；肌酐清除率為5～20ml/ min時，每24小時按體重2.5～10mg/kg。本品用于預防外科手術(shù)后感染時，一般為術(shù)前0.5～1小時肌注或靜脈給藥1g，手術(shù)時間超過6小時者術(shù)中加用0.5～1g，術(shù)后每6～8小時0.5～1g，至手術(shù)后24小時止。

不良反應^[2]

應用頭孢唑林鈉的不良反應發(fā)生率低。靜脈注射發(fā)生的血栓性靜脈炎和肌內(nèi)注射區(qū)疼痛均較頭孢噻吩少而輕。藥疹發(fā)生率為1.1%，嗜酸性粒細胞增高的發(fā)生率為1.7%，單獨以藥物熱為表現(xiàn)的過敏反應僅偶有報告。本品在實驗動物中可產(chǎn)生腎小管損害。臨床上本品無肝損害現(xiàn)象，但個別病人可出現(xiàn)暫時性血清氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶升高，腎功能減退病人應用高劑量（每日12g）的頭孢唑林鈉時可出現(xiàn)腦病反應。白色念珠菌二重感染偶見。

藥物相互作用^[2]

?1．本品與下列藥物有配伍禁忌：硫酸阿米卡星、慶大霉素、卡那霉素、妥布霉素、新霉素、鹽酸金霉素、鹽酸四環(huán)素、鹽酸土霉素、粘菌素甲磺酸鈉、硫酸多粘菌素B、葡萄糖酸紅霉素、乳糖酸紅霉素、林可霉素、磺胺異噁唑、氨茶堿、可溶性巴比妥類、氯化鈣、葡萄糖酸鈣、鹽酸苯海拉明和其他抗組胺藥、利多卡因、去甲腎上腺素、間羥胺、哌甲酯、琥珀膽堿等。偶亦可能與下列藥品發(fā)生配伍禁忌：青霉素、甲氧西林、琥珀酸氫化可的松鈉、苯妥英鈉、丙氯拉嗪（prochlorperazine）、維生素B族和維生素C、水解蛋白。

2．呋塞米、依他尼酸、布美他尼等強利尿藥，卡氮芥、鏈佐星（streptozocin）等抗腫瘤藥以及氨基糖苷類抗生素與本品合用有增加腎毒性的可能。

3．棒酸可增強本品對某些因產(chǎn)生ß-內(nèi)酰胺酶而對之耐藥的革蘭陰性桿菌的抗菌活性。

主要參考資料

[1] CN201110214214.5 一種頭孢唑啉鈉的制備方法

[2] 注射用頭孢唑啉鈉說明書