26864-56-2 / 五氟利多的制備方法

背景及概述^[1][2]

五氟利多(Penfluridol，R16341)是二苯丁哌啶(diphenylbutylpiperidine)類衍生物。.五氟利多為白色或類白色結(jié)晶，熔點105-108℃，易溶于氯仿、丙酮、熱乙醇，微溶于石油醚、水和稀鹽酸。臨床上常用于治療各型精神分裂癥，更適用于病情緩解者的維持治療。五氟利多的特點是作用時間長，服用方便，每周口服一次(約40mg/次/周)對精神分裂癥的各型、各病程均有良好的療效。

藥理作用^[3]

本品為長效抗精神病藥?？咕癫∽饔门c其阻斷腦內(nèi)多巴胺受體有關(guān)，還可阻斷神經(jīng)系統(tǒng)腎上腺素α受體，抗精神病作用強而持久，亦有鎮(zhèn)吐作用，但鎮(zhèn)靜作用較弱，對心血管功能影響較輕。

適應(yīng)證^[3]

用于治療各型精神分裂癥，更適用于病情緩解者的維持治療。

用法用量^[3]

口服。治療劑量20～120mg，一周1次。宜從每周10～20mg開始，逐漸增量，每一周或兩周增加10～20mg，以減少錐體外系反應(yīng)。通常治療量為一周30～60mg，待癥狀消失用原劑量繼續(xù)鞏固3個月，維持劑量一周10～20mg。

藥物相互作用^[3]

1.與乙醇或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥合用，中樞抑制作用增強。

2.與抗高血壓藥合用，有增加直立性低血壓的危險。

3.與其他抗精神病藥合用，有發(fā)生錐體外系反應(yīng)的危險性。

4.與鋰鹽合用，可引起腦損害、錐體外系反應(yīng)加重、運動障礙。

5.與三環(huán)類抗抑郁藥合用時，兩藥血藥濃度升高，毒性增強，同時兩者的抗膽堿作用加強。

制備^[2]

一種五氟利多的制備方法，包括如下步驟：(1)將丁二酸酐和氟苯經(jīng)付氏反應(yīng)，再用酸分解，收集式(2)化合物；(2)然后在溶劑中，經(jīng)還原劑還原，收集式(3)化合物；(3)再與氟苯經(jīng)Friedel–Crafts反應(yīng)，收集式(4)化合物，(4)然后與氯甲酸乙酯反應(yīng)，生成式(5)化合物，(5)與式(ⅩⅦ)所示化合物反應(yīng)，水解，收集式(6)化合物，(6)用還原劑還原，再對還原產(chǎn)物進(jìn)行分解，然后收集五氟利多(Ⅰ)；本發(fā)明收率高，成本低，反應(yīng)條件溫和，路線短，適合工業(yè)生產(chǎn)，三廢少且易處理，適用于工業(yè)生產(chǎn)。反應(yīng)通式如下：

具體步驟如下：

(1)3-(4-氟苯甲酰)丙酸(2)(簡稱丙酸)的制備：在裝有機械攪拌器、冷凝管、溫度計的500ml三口反應(yīng)瓶中，加入17.1g(0.171mol)丁二酸酐，105g(1.09mol)氟苯，攪拌溶解。一次性加入60g(0.306mol)無水三氯化鋁，攪拌，于50℃攪拌反應(yīng)5小時，加入重量濃度為10％的鹽酸165ml分解25分鐘；水蒸汽蒸餾回收氟苯，攪拌冷卻結(jié)晶，析出固體產(chǎn)品，過濾，濾餅用300ml水洗三次，抽干，干燥得粗品丙酸(2)32.4g，用體積濃度為50％的乙醇100ml精制，得精品丙酸(2)26.1g，收率78.2％，熔點101-106℃，含量97％；

(2)4-(4-氟苯基)丁內(nèi)酯(3)(簡稱丁內(nèi)酯)的制備：在裝有機械攪拌器、冷凝管、溫度計、滴液漏斗的500ml三口反應(yīng)瓶中，加入所述的丙酸(2)15g(0.0765mol)和乙醇100ml，攪拌溶解；于30℃滴加四氫硼鉀乙醇溶液(9g四氫硼鉀+60ml乙醇+90ml水)，滴畢，攪拌反應(yīng)4小時，室溫靜置過夜；次晨過濾不溶物，濾液用鹽酸調(diào)PH至1.5，蒸餾回收乙醇，蒸餾液冷卻到室溫，用20ml氯仿提取一次。分取氯仿，用5％碳酸鈉溶液洗滌，常水洗到中性，分盡水，氯仿用無水硫酸鈉干燥。常壓蒸除氯仿后得淡黃色油狀產(chǎn)品，收率95.5％，含量99％以上。

(3)4，4-雙(4-氟苯基)丁酸(4)(簡稱丁酸)的制備：在裝有機械攪拌器、冷凝管、溫度計、滴液漏斗的250ml三口反應(yīng)瓶中，加入76.5g氟苯，攪拌下加入粉狀無水三氯化鋁12.5g(0.0936mol)，滴加丁內(nèi)酯氟苯溶液[丁內(nèi)酯14g(0.0778mol)+氟苯14g]，15℃下反應(yīng)3小時。氟苯量共計90.5g(0.94mol)，氟苯76.5g(0.8mol)；

反應(yīng)畢，將反應(yīng)液滴加到150ml重量濃度10％的鹽酸中，靜置分層。分取氟苯層(上層)，水汽蒸流回收氟苯。蒸餾液用氯仿提取(30ml×2)。合并氯仿提取液，用10％氫氧化鈉提取(30ml×2)，合并堿提取液，用濃鹽酸(27ml左右)調(diào)PH1-2，再用氯仿提取(30ml×2)，氯仿層用水(30ml×2)洗滌，分取氯仿層，用無水硫酸鈉干燥。常壓蒸餾回收氯仿，真空抽干得淡黃色或橙紅色油狀產(chǎn)品，收率90.8％，總酸含量95％以上，產(chǎn)品紅外光譜837cm^-1峰顯著大于692-792cm^-1。

(4)1(或稱N-)-[4，4-雙(4-氟苯)丁?；鵠-4-(3-三氟甲基-4-氯苯)-4-哌啶醇(6)(簡稱酰胺物)的制備：在裝有機械攪拌器、冷凝管、溫度計、滴液漏斗的250ml三口反應(yīng)瓶中，依次加入丁酸(4)17.8g(0.0645mol)、氯仿100ml和三乙氨7.6g，滴加氯甲酸乙酯溶液8.1g(0.0746mol)，滴畢，0℃反應(yīng)1小時；

(5)反應(yīng)畢，加入哌啶醇(ⅩⅦ)20.9g(0.0748mol)，于40℃反應(yīng)6小時，然后加水分解20～40分鐘，靜置分層；分取氯仿層(下層)，用重量濃度為5％的氫氧化鈉溶液洗滌(100ml×3)，10％鹽酸洗滌(150ml×2)，水洗到中性，無水硫酸鈉干燥。常壓蒸餾回收氯仿，真空抽干，加入260ml混合溶劑[苯和石油醚(60-90℃)]，0.5g活性碳，攪拌加熱到微回流脫色30分鐘。趁熱過濾，攪拌冷卻結(jié)晶。過濾，通風(fēng)干燥得類白色或淺米色粉狀產(chǎn)品，m.p139--144℃，收率84.8％。

(6)五氟利多原料藥(Ⅰ)制備：在裝有機械攪拌器、冷凝管、溫度計、氯化鈣干燥管的500ml三口反應(yīng)瓶中，加入250ml無水乙醚，2.4g(0.0631mol)四氫鋁鋰，開動攪拌，加入20g(0.0372mol)酰胺物(6)，加畢，38℃反應(yīng)6小時。反應(yīng)畢，加入4.2ml水分解25分鐘，然后加入5.4ml重量濃度為20％的氫氧化鈉的溶液分解20分鐘，在用14.2ml水分解15分鐘；將分解物過濾，濾液(乙醚)用無水碳酸鉀干燥。過濾，濾餅用少量乙醚洗滌。將濾液和洗液加入蒸餾瓶中，常壓蒸餾回收乙醚，真空抽干，加入100ml混合溶劑[氯仿：石油醚(60-90℃)＝1：4，重量比，攪拌加熱回流溶解，趁熱過濾，濾液在10℃左右靜置結(jié)晶，待自然析出結(jié)晶后冷凍-5℃過夜，過濾，濾餅用所述的混合溶劑洗滌，抽干，于70℃常壓通風(fēng)干燥至恒重，得白色結(jié)晶產(chǎn)品五氟利多原料藥(Ⅰ)，m.p105-107℃，收率81.5％。

主要參考資料

[1] CN201410851258.2一種五氟利多片劑組合物及其制備方法

[2] CN201610564254.5五氟利多的制備方法

[3] 新編臨床藥物學(xué)