261896-35-9 / 4，4-二甲基吡咯-3-羧酸的制備方法

背景及概述^[1]

4，4-二甲基吡咯-3-羧酸可用作醫(yī)藥合成中間體。

制備^[1]

4，4-二甲基吡咯-3-羧酸的制備如下：

(R1/R2=-CH3)

步驟1）N-芐基-N-（甲氧基甲基）三甲基甲硅烷基甲胺

將H-丁基鋰（1.6M己烷溶液，34.85mL，55.76mmol）加入到在無水THF中的正芐基三甲基甲硅烷基甲胺（10g，55.76mmol）中（140）mL）并在-78℃和氮?dú)夥障聰嚢琛?5分鐘后，加入甲氧基甲基氯（4.3mL，55.76mmol）的THF（6mL）溶液，然后再攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)THF，將殘余物溶于己烷中，用水洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，減壓下得到N-芐基-N-（甲氧基甲基）三甲基甲硅烷基甲胺。產(chǎn)量10克。

步驟2）：1-芐基-4-烷基吡咯烷-3-羧酸乙酯

向攪拌的α，β-不飽和羧酸乙酯（11.70mmol）的溶液中加入在0℃和N2下，向甲苯（20mL）中加入N-芐基-N-（甲氧基甲基）三甲基甲硅烷基甲胺（3.33g，14.10mmol）。20分鐘后，在0℃下緩慢加入TFA（1M的CH2Cl2溶液，1.17mmol）溶液。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，然后在22℃下再攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)用H2O淬滅，用CHCl3萃取，然后經(jīng)MgSO4干燥。將溶劑蒸發(fā)至干，將油狀殘余物進(jìn)行柱色譜（硅膠，己烷：乙醚=6：1），得到2a-2h，為無色油狀物。1-芐基-4，4-二甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯（2b）。收益率為28％。

步驟3）：4，4-二甲基吡咯-3-羧酸

向1-芐基-4-烷基吡咯烷-3-羧酸乙酯4.42mmol）的乙醇（75mL）溶液中加入20％Pd/C（0.21g）并在50℃氫化。psi持續(xù)11個(gè)小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾。濃縮濾液，得到4-烷基吡咯烷-3-羧酸乙酯，為油狀物。向原油中加入3NHCl（20mL）。將反應(yīng)混合物回流12小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑后，將粗產(chǎn)物置于離子交換柱（Dowex50）中，用甲醇-乙醚重結(jié)晶，得到4，4-二甲基吡咯-3-羧酸，為白色固體。收率84％。熔點(diǎn)282-286℃；1HNMR（CD3OD）：δ1.11（s，3H，CH3），1.21（s，3H，CH3），2.59-2.63（m，1H，吡咯烷環(huán)），2.94（d，J=11.3Hz，1H，吡咯烷環(huán)），3.15（d，J=11.3Hz，1H，吡咯烷環(huán)），3.36-3.41（m，1H，吡咯烷環(huán)），3.53-3.58（m，1H，吡咯烷環(huán)）

主要參考資料

[1] (WO2000015611) BRANCHED ALKYL PYRROLIDINE-3-CARBOXYLIC ACIDS