261763-37-5 / 2,3-二氟-4-甲基苯甲酸的應(yīng)用

背景及概述^[1]

2,3-二氟-4-甲基苯甲酸是一種醫(yī)藥中間體，有文獻報道2,3-二氟-4-甲基苯甲酸可作為起始物料用于制備膽堿能毒蕈堿M1受體的調(diào)節(jié)劑的2,3-二氫-4H-1,3-苯并 噁嗪-4-酮衍生物如8-氟-3-((1S,2S)-2-羥基環(huán)戊基)-7-甲基-6-(4-(1H-吡唑-1-基)芐基)-2,3-二氫-4H-1,3-苯并噁嗪-4-酮。具有膽堿能毒蕈堿M1受體正向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑活性的雜環(huán)化合物，可以用作藥物，例如，預(yù)防或治療阿爾茨海默氏病、精神分裂癥、疼痛、睡眠障礙、帕金森氏癥癡呆、Lewy體癡呆等。

應(yīng)用^[1]

8-氟-3-((1S,2S)-2-羥基環(huán)戊基)-7-甲基-6-(4-(1H-吡唑-1-基)芐基)-2,3-二氫-4H-1,3-苯并噁嗪-4-酮的制備如下：

A)3-氟-2-羥基-4-甲基苯甲酸

將2,3-二氟-4-甲基苯甲酸(5.2g)、氫氧化鈉(4.83g)和DMSO(60mL)的混合物在氮 氣氛圍中、在140℃下攪拌6小時。將該反應(yīng)混合物部分濃縮，用水稀釋，并在0℃下，加入到 2N鹽酸(150mL)中。過濾收集得到的沉淀，得到標題化合物(5.14g)。MS:[M-H]^-169.1

B)5-溴-3-氟-2-羥基-4-甲基苯甲酸

向3-氟-2-羥基-4-甲基苯甲酸(5.14g)和乙酸(70mL)的混合物中逐滴加入溴 (1.55mL)，并將該混合物在室溫下攪拌4小時。將該反應(yīng)混合物倒入水中，過濾收集得到的 沉淀，并減壓干燥，得到標題化合物(6.34g)。MS:[M-H]-247.0,249.1

C)5-溴-3-氟-2-羥基-N-((1S,2S)-2-羥基環(huán)戊基)-4-甲基苯甲酰胺

在0℃，向5-溴-3-氟-2-羥基-4-甲基苯甲酸(1g)的THF(20mL)懸浮液中逐滴加入 草酰氯(0.53mL)和THF(4mL)的混合物。向該反應(yīng)混合物中加入一滴DMF，并將該混合物在16 ℃下攪拌1.5小時。將該反應(yīng)混合物減壓濃縮，并將所獲得的酰氯殘余物溶于THF(20mL)中。 在0℃，向(1S,2S)-2-氨基環(huán)戊醇鹽酸鹽(0.55g)、三乙胺(2.80mL)、THF(20mL)和水(20mL) 的混合物中逐滴加入上述酰氯和THF的混合物，并將該混合物在室溫下攪拌過夜。向該反應(yīng) 混合物中加入水，并將該混合物用乙酸乙酯提取。減壓濃縮有機層。將殘余物用硅膠柱色譜 純化(乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(0.59g)。MS:[M+H]⁺332.0,334.1

D)6-溴-8-氟-3-((1S,2S)-2-羥基環(huán)戊基)-7-甲基-2H-苯并[e][1,3]噁嗪-4 (3H)-酮

將5-溴-3-氟-2-羥基-N-((1S,2S)-2-羥基環(huán)戊基)-4-甲基苯甲酰胺(0.41g)、甲 醛(37％水溶液)(1.5g)和甲酸(2.5g)的混合物在氮氣氛圍中、在50℃下攪拌過夜。加入冰 和飽和碳酸氫鈉溶液，將該反應(yīng)混合物中和，并將該混合物用乙酸乙酯提取。將有機層用鹽 水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。用硅膠柱色譜純化殘余物(乙酸乙酯/己烷)，得到 標題化合物(0.28g)。MS:[M+H]⁺344.0,346.0

E)8-氟-3-((1S,2S)-2-羥基環(huán)戊基)-7-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜 硼雜環(huán)戊烷-2-基)-2H-苯并[e][1,3]噁嗪-4(3H)-酮

在室溫下，向6-溴-8-氟-3-((1S,2S)-2-羥基環(huán)戊基)-7-甲基-2H-苯并[e][1,3] 噁嗪-4(3H)-酮(1.45g)、二(頻哪醇基)二硼(1.39g)、醋酸鈀(II)(0.05g)和DMF(10mL)的混 合物中加入乙酸鉀(0.83g)，并將該混合物在氬氣氛中、在80℃下攪拌過夜。將該反應(yīng)混合 物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，并用乙酸乙酯提取。用水和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂 干燥，并減壓濃縮。用硅膠柱色譜純化殘余物(乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(1.73g)。MS:[M+H]⁺392.2

F)8-氟-3-((1S,2S)-2-羥基環(huán)戊基)-7-甲基-6-(4-(1H-吡唑-1-基)芐基)-2,3- 二氫-4H-1,3-苯并噁嗪-4-酮

在氬氣氛中，向8-氟-3-((1S,2S)-2-羥基環(huán)戊基)-7-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基- 1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-2H-苯并[e][1,3]噁嗪-4(3H)-酮(0.07g)、碳酸鈉 (0.04g)、1-(4-(溴甲基)苯基)-1H-吡唑(0.04g)、DME(1mL)和水(0.33mL)的混合物中加入 四(三苯基膦)鈀(0)(0.01g)，并將該混合物在85℃下攪拌1小時。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混 合物，用無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。用硅膠柱色譜純化殘余物(乙酸乙酯/己烷)，用乙酸 乙酯和己烷結(jié)晶，得到標題化合物(0.06g)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.65-1.95(4H,m),2.01-2.12(2H,m),2.18(3H,d,J＝ 2.5Hz),2.98(1H,d,J＝3.6Hz),4.01(2H,s),4.23(1H,s),4.36(1H,t,J＝7.5Hz),5.20- 5.29(2H,m),6.43-6.47(1H,m),7.18(2H,d,J＝8.7Hz),7.58(2H,s),7.60-7.63(1H,m), 7.71(1H,d,J＝1.3Hz),7.88(1H,d,J＝2.0Hz)。

參考文獻

[1] [中國發(fā)明] CN201680048681.6 作為膽堿能毒蕈堿M1受體的調(diào)節(jié)劑的2,3-二氫-4H-1,3-苯并噁嗪-4-酮衍生物