261762-59-8 / 2-氯-5-氟芐醇的制備方法

背景及概述^[1]

2-氯-5-氟芐醇可用作醫(yī)藥合成中間體。如果吸如2-氯-5-氟芐醇，請(qǐng)將患者移到新鮮空氣處；如果皮膚接觸，應(yīng)脫去污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚，如有不適感，就醫(yī)；如果眼晴接觸，應(yīng)分開(kāi)眼瞼，用流動(dòng)清水或生理鹽水沖洗，并立即就醫(yī)；如果食入，立即漱口，禁止催吐，應(yīng)立即就醫(yī)。

制備^[1]

2-氯-5-氟芐醇的制備如下：

具體步驟為：

步驟1：將化合物Z-A-1-a(35g，0.2mol)溶于甲醇(500mL)，慢慢加入濃硫酸(5mL)。反應(yīng)液在N₂保護(hù)下70℃攪拌18h。旋掉大部分溶劑，然后加入200mL水，用乙酸乙酯萃取(3x250mL)，干燥旋干得到紅色油狀物Z-A-1-b(38g，收率100％)。

步驟2：將化合物Z-A-1-b(38g，0.2mol)溶于THF(200mL)和甲醇(50mL)，在0℃下慢慢加入硼氫化鈉(15.4g，0.4mol)，反應(yīng)在室溫下攪拌2h。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)原料消失，反應(yīng)液冷卻至0℃后加300mL水，用二氯甲烷萃取(3x300mL)，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉(500mL)洗，有機(jī)相干燥旋干得到黃色固體2-氯-5-氟芐醇Z-A-1-c(32g，收率99％)。

應(yīng)用^[1]

2,5-二氯喹啉可用作醫(yī)藥合成中間體。如發(fā)生如下反應(yīng)：

具體步驟為：

步驟1：將化合物2-氯-5-氟芐醇(32g，0.2mol)溶于DMF(150mL)，然后慢慢加入咪唑(42.9g，0.64mol)和TBSCl(48.2g，0.32mol)。反應(yīng)在室溫下2h。加入500mL水，用乙酸乙酯萃取(3x300mL)，干燥旋干。柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到黃色油狀物Z-A-1-d(51g，收率93％)。

步驟2：在三口瓶中，將化合物Z-A-1-d(27.5g，0.1mol)溶于無(wú)水THF(300mL)，反應(yīng)液冷卻到-65℃，在N₂保護(hù)下慢慢滴加正丁基鋰(2.4M，50mL，0.12mol)，1h后然后迅速加入SO₂(54g，0.5mol)。反應(yīng)在-65℃保持1h，監(jiān)測(cè)反應(yīng)原料消失。將溶劑旋干得到黃色固體(35g)。向此黃色固體中加入二氯甲烷(400mL)，然后加入NCS(13.6g，0.1mol)。反應(yīng)液在室溫?cái)嚢?h。不溶固體過(guò)濾掉，濾餅用200mL淋洗，濾液旋干，柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到黃色油狀物Z-A-1-e(29g，收率77％)。

主要參考資料

[1] WO2016177340 BICYCLIC SUBSTITUTED BENZENE SULFONAMIDE DERIVATIVE, AND PREPARATION METHOD AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF