2613-22-1/3-氯-2-氟苯酚的應用舉例

背景及概述^[1]

3-氯-2-氟苯酚是一種有機中間體，有文獻報道其可用于制備BTK抑制劑和HIF-PHD抑制劑。

應用^[1-2]

應用一、

3-氯-2-氟苯酚可用于制備具有下述結構的BTK抑制劑。Bruton酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase,BTK)是Tec激酶家族的一種非受體酪氨酸激酶，是B細胞發(fā)育、激活、信號傳導和存活的關鍵調節(jié)物，在B細胞受體(BCR)信號轉導中發(fā)揮重要作用。BTK抑制劑Ibrutinib于2013年11月獲FDA批準用于治療套細胞淋巴瘤，2014年2月獲批治療慢性淋巴細胞白血病。Ibrutinib能夠與BTK上的半胱氨酸殘基選擇性、不可逆性的形成強有力共價鍵，抑制惡性B細胞中過度活躍的細胞生存信號的傳輸從而達到抗癌的功效。但是Ibrutinib溶解度低、與血漿蛋白的結合率(PPB)高、口服生物利用度低，直接導致了患者口服后療效不高。因此，目前的BTK抑制劑仍有待改進。

應用二、

3-氯-2-氟苯酚可用于制備具有下述結構的喹啉酮類化合物，該類化合物是一種HIF-PHD抑制劑，該類化合物可用于防護、處理、治療或減 輕患者HIF相關和/或EPO相關的疾病，如貧血等。脯氨酰羥化酶(prolyl hydroxylase domain,PHD)是調節(jié)HIF的關鍵因子。在常氧 狀態(tài)下，PHD可以羥基化HIFα的兩個關鍵脯氨酸殘基Pro402和Pro564，增加其與pVHL的親和 力，加速降解的過程。在缺氧及其他病理狀態(tài)下，PHD催化的HIF反應受阻，蛋白酶降解速度 減慢，造成HIFα在細胞內積聚，進而引起細胞對低氧的一系列適應性反應。通過PHD抑制劑 抑制PHD，延長HIF的作用，進而增加EPO等基因的表達，可以有效治療和預防HIF相關和/或 EPO相關的病癥，如貧血、局部缺血和缺氧的病癥。

參考文獻

[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權] CN201710309938.5 BTK抑制劑及其用途

[2] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權] CN201510557206.9 喹啉酮類化合物及其在藥物中應用