25680-58-4 / 2-乙基-3-甲氧基吡嗪的制備

背景及概述^[1]

2-乙基-3-甲氧基吡嗪可作為醫(yī)藥合成中間體，可由2-溴丁酸乙酯為最初反應(yīng)原料制備中間體2-氨基丁酰胺氫溴酸鹽，進(jìn)一步反應(yīng)生成2-羥基-3-乙基吡嗪，氯化生成2-氯-3-乙基吡嗪，與甲醇生成2-乙基-3-甲氧基吡嗪。

制備^[1]

2-乙基-3-甲氧基吡嗪制備如下：

1)合成2-氨基丁酰胺氫溴酸鹽

將氫氧化銨（30％NH₃，250mL）冷卻至-30℃并用氨飽和0.5小時(shí)。然后加入2-溴丁酸乙酯（50克）。在保持混合物溫度低于-5℃的同時(shí)，再通入氨6小時(shí)。然后，將混合物在-10℃下保存5天，并在-2℃下保存7天。用40℃水浴和水泵真空除去。剩余的結(jié)晶物從95％乙醇中重結(jié)晶，得到32.4g（69％收率）2-氨基丁酰胺氫溴酸鹽。

2)2-羥基-3-乙基吡嗪的合成

將2-氨基丁酰胺氫溴酸鹽（75克）溶于甲醇（700毫升）中，并將混合物冷卻至-40℃。將乙二醛（74克含40克乙二醛的市售40％水溶液）逐滴加入。在-40℃下0.5小時(shí)。然后在-40℃下將氫氧化鈉（44克）的水（80毫升）滴加到攪拌的混合物中。將混合物在-30℃下保持0.5小時(shí)，在2.5小時(shí)內(nèi)將其溫?zé)嶂潦覝兀?5℃），冷卻至-5℃，并用鹽酸中和。過濾分離的鹽，并使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將濾液蒸發(fā)至干。將剩余的物質(zhì)溶解在甲醇中，并將溶液過濾。將深色濾液濃縮至接近干燥，并用100毫升份的氯仿萃取五次。用活性炭處理氯仿溶液，過濾，除去溶劑，得到粗結(jié)晶的2-羥基-3-乙基吡嗪晶體（45g，產(chǎn)率89％）。

3) 2-乙基-3-甲氧基吡嗪的合成

將2-羥基-2-乙基吡嗪（9.95g）加入到POCl₃（50g）中并回流3小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，倒入碎冰（400克）和乙醚（200毫升）中，并用氫氧化銨（30％NH₃，50毫升）中和，保持混合物低于10℃。分離水層，水層用氫氧化鈉制成強(qiáng)堿性，并用100毫升份的醚萃取四次。合并乙醚萃取液，用硫酸鈉干燥，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)。蒸餾殘余物，餾分b.p.收集92-93℃（2mmHg），得到2-氯-3-乙基吡嗪（8.0g，產(chǎn)率68％）。將2-氯-3乙基吡嗪（7.5克）加到氫氧化鉀（9.0克）的甲醇（54毫升）溶液中，并將混合物回流2小時(shí)。冷卻后，通過過濾除去沉淀的氯化鈉，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸發(fā)甲醇。加入水（20毫升），混合物用四份100毫升的乙醚萃取。合并乙醚萃取液，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。蒸餾殘余物，得到2-乙基-3-甲氧基吡嗪（5.4g，產(chǎn)率73％，從2-羥基-3-乙基吡嗪的總產(chǎn)率為49％，在20mm Hg下沸點(diǎn)為95-98℃）。

參考文獻(xiàn)

[1] US3772039A IMPARTING A POTATO FLAVOR BY ADDING THE HYDROCHLORIC ACID SALT OF 2-METHOXY-3-ETHYLPYRAZINE