250275-15-1 / cis-2-Boc-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯的制備方法

背景及概述^[1]

cis-2-Boc-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯是一種藥物合成中間體，可由N-(甲氧基甲基)-N-三甲基甲硅烷基甲基)芐胺和N-芐基馬來酰亞胺為原料，通過六步反應(yīng)制備得到。

制備^[1]

(a)3，7-二芐基-順-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛-2，4-二酮

向N-(甲氧基甲基)-N-三甲基甲硅烷基甲基)芐胺(137.0g，580mmol)和N-芐基馬來酰亞胺(95.0g，500mmol)在CH2Cl2(1L)中的溶液中滴加三氟乙酸(1-3mL)，直至發(fā)生劇烈放熱反應(yīng)。放熱反應(yīng)平息(約10分鐘)后，將該混合物加熱回流3小時(shí)。冷卻反應(yīng)物，然后用1NNaOH(200mL)終止反應(yīng)。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，得到170.0g粗產(chǎn)物。從異丙基醚中結(jié)晶，得到109.0g(67％)小標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.4-7.0(m，10H)，4.65(s，2H)，3.55(s，2H)，3.30(d，2H，J＝12Hz)，3.15(d，2H，J＝6Hz)，2.35(m，2H)。

(b)3-芐基-順-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛-2，4-二酮鹽酸鹽

在氮?dú)夥障?，?，7-二芐基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛-2，4-二酮(109.0g，341mmol；有上述步驟(a)獲得)在CH3OH中的懸浮液中加入濃鹽酸(28.4mL，341mmol)。向所得溶液中加入10％Pd/C(w/w；5g)。氮?dú)夥沼肏2(1大氣壓)交換，并攪拌反應(yīng)物12小時(shí)。反應(yīng)物用H2O(160mL)稀釋，經(jīng)纖維素墊過濾以除去催化劑，真空濃縮濾液，得到固體。與無水EtOH一起研磨，在50℃/66.5Pa(0.5mmHg)爐中真空干燥后得到74.6g(82％)小標(biāo)題化合物，為米色固體。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.4-7.2(m，5H)，4.6(s，2H)，3.5(d，2H，J＝12.5Hz)，3.25(d，2H，J＝7.5Hz)，3.0(dd，2H，J＝7.5，12.5)。

(c)3-芐基-順-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷

在0℃，將3-芐基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛-2，4-二酮鹽酸鹽(73.8g，275mmol；由上述步驟(b)制得)分批加入LiAlH4(83.5g，2.26mol)在THF中的懸浮液中。將反應(yīng)物緩緩溫?zé)嶂粱亓?。回?6小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻至0℃。向冷卻的反應(yīng)物中依次滴加H2O(84mL)、3MNaOH(84mL)和H2O(250mL)。然后再攪拌反應(yīng)物15分鐘，經(jīng)硅藻土墊過濾以除去無機(jī)鹽。真空濃縮濾液，得到粗產(chǎn)物。經(jīng)Kugelrohr蒸餾(95-115℃/66.5Pa(0.5mmHg))得到46.8g(84％)小標(biāo)題化合物，為無色油。1HNMR(300MHz，CDCl3)87.3-7.2(m，5H)，3.51(s，2H)，2.9(dd，2H，J＝6.6，12Hz)，2.75(d，12Hz)，2.7-2.5(m，4H)，2.3(d，2H，J＝7.5Hz)，2.0(bs，2H)。

(d)3-芐基-7-(叔丁氧羰基)-順-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷鹽酸鹽

在0℃和攪拌下，向3-芐基-3，7二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷(55g，272mmol；由上述步驟(c)制得)在THF(650mL)中的溶液中滴加二碳酸二叔丁基酯(65.3g，299mmol)在THF(100mL)中的溶液。滴加完成后，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物12小時(shí)。反應(yīng)物用EtOAc(300mL)和鹽水(300mL)稀釋。分離有機(jī)層并放在一邊，水層用EtOAc(5×200mL)萃取。合并的有機(jī)物用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，得到無色油。將所得油溶解在EtOAc(750mL)中，冷卻至0℃，緩緩加入1MHCl在Et2O(275mL)中的溶液。收集沉淀的鹽酸鹽，并在真空爐中干燥，得到91.1g(99％)小標(biāo)題化合物，為米色固體。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.6-7.4(m，SH)，4.4(s，2H)，3.8-3.6(bs，2H)，3.5-3.3(bs，4H)，3.3-3.0(bs，2H)，1.45(s，9H)。

(e)六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯鹽酸鹽

在氮?dú)夥障?，?-芐基-7-(叔丁氧羰基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷鹽酸鹽(91.1g，269mmol；由上述步驟(d)制得)在甲醇(250mL)中的溶液中加入10％Pd/C(w/w；9.8g)。氮?dú)夥沼肏2(1大氣壓)交換，并攪拌反應(yīng)物18小時(shí)。反應(yīng)物經(jīng)纖維素墊過濾以除去催化劑。真空濃縮濾液，得到米色固體。該固體在EtOAc中制漿并收集。在60℃/66.5Pa(0.5mmHg)于真空爐中干燥18小時(shí)后，得到58.0g(87％)標(biāo)題化合物，為米色固體。

Mp：175-178℃。Rf＝0.45(50∶40∶9∶1，CH2Cl2∶CHCl3∶MeOH∶濃NH4OH)。MS(CI)：m/z＝213(M+H)。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ3.6(m，4H)，3.35(dd，2H)，3.14(m，4H)，1.48(s，9H)。13CNMR(75MHz，CD3OD)δ156，81.5，50.5，51.2，43.0，28.5。按照下列方法得到相應(yīng)的游離堿：

將鹽酸鹽溶解在CH3CN中，加入四當(dāng)量K2CO3以及少量水。攪拌該混合物2小時(shí)，然后過濾并蒸發(fā)，得到定量產(chǎn)率的堿。

參考文獻(xiàn)

[1][中國(guó)發(fā)明]CN200580027011.8雜環(huán)抗病毒化合物