24484-93-3 / 4-氯吡啶-2-甲酸甲酯的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

4-氯吡啶-2-甲酸甲酯又叫4-氯-2-吡啶甲酸甲酯，是制備抗癌藥物索拉非尼的重要中間體。

制備^[1][3]

報(bào)道一、

1、2-吡啶甲酸鹽酸鹽和2-吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽混合物的制備：將140g甲醇降溫至0℃，滴加30g氯化亞砜，滴加完畢后投入30g2-吡啶甲酸，逐漸升溫至20℃反應(yīng)2h，然后回流反應(yīng)5h，降溫至0℃，抽濾，50℃烘干后得到白色結(jié)晶38g，HPLC2-吡啶甲酸甲酯約占60%，收率高于90%。

2、使用2-吡啶甲酸鹽酸鹽和2-吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽混合物制備4-氯-2-吡啶甲酸甲酯：向150g氯化亞砜中投入2-吡啶甲酸鹽酸鹽和2-吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽混合物38g和溴化鈉3g，緩慢升溫至回流，然后保持回流16h。氯代完成后降溫到40℃，加入200g甲苯，減壓蒸除氯化亞砜，降溫到10℃，滴加50g甲醇后回流2h。然后降溫減壓蒸干甲醇，再降溫至0℃，抽濾，濾餅用甲苯洗滌后懸浮在10℃水中加入碳酸鈉，析出淺黃色固體。該固體抽濾后用水重結(jié)晶，室溫鼓風(fēng)干燥18h，得到白色針狀結(jié)晶25g。

收率約67%。熔點(diǎn)41~43℃；MS：M+H172.0；H-NMR：δ4.029（S，3H），δ7.50（d，1H），δ8.147（s，1H），δ8.65（d，1H）。

報(bào)道二、

反應(yīng)瓶中加入溴化鈉4.12g(40mmol)，氯化亞砜40ml和N,N-二甲基甲酰胺8.0ml，升溫40-50℃攪拌10min，控溫滴加2-吡啶甲酸化合物共12.3g(100mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，滴加完畢，升溫80-90℃反應(yīng)，監(jiān)控反應(yīng)完畢后，減壓蒸餾除去氯化亞砜，蒸餾后的殘液加入甲苯繼續(xù)減壓蒸餾除去氯化亞砜，所得殘液加入甲醇20ml，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1小時(shí)，加入乙酸乙酯100ml析晶，0-5℃養(yǎng)晶2小時(shí)，過濾，洗滌的產(chǎn)品4-氯吡啶-2-甲酸甲酯19.8g，收率：97.0％，文獻(xiàn)收率：94.70％。

應(yīng)用^[2]

2-氰基-4-氟吡啶是一種新型的含氟醫(yī)藥中間體，在醫(yī)藥領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用。

2-氰基-4-氟吡啶的制備方法包括以下步驟：

（1）在2L三口瓶安裝溫度計(jì)及套管、恒壓滴液漏斗和機(jī)械攪拌，向三口瓶中依次加入137.3g（0.8mol）4-氯吡啶-2-甲酸甲酯，823g甲醇，攪拌溶解4-氯吡啶-2-甲酸甲酯，將140.2g（1.0mol）氨水（質(zhì)量濃度25%）置于恒壓滴液漏斗中，溫度15～30℃下緩慢滴入上述三口反應(yīng)瓶中，滴加時(shí)間20-30分鐘，滴加完畢后繼續(xù)在15～30℃下攪拌反應(yīng)5～8小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾除去甲醇，再加入240g水?dāng)嚢栉鼍В闉V得到4-氯吡啶-2-甲酰胺，收率92.6%，GC純度99.1%；質(zhì)譜分析：MS(EI)m/z:156.0[M+]。

（2）在1L三口瓶安裝溫度計(jì)及套管、球形冷凝管和機(jī)械攪拌，向三口瓶中加入78.3g（0.5mol）4-氯吡啶-2-甲酰胺，470g四氫呋喃，溶清后置于低溫浴槽中，降溫至-10～0℃，滴加126.0g（0.60mol）三氟乙酸酐，滴加時(shí)間20-30分鐘，滴畢，-10～0℃保溫反應(yīng)1～1.5小時(shí)，然后升溫至30～40℃繼續(xù)反應(yīng)2～4小時(shí)。反應(yīng)完畢，除去四氫呋喃，加入260g水?dāng)嚢栉鼍?，抽濾得到2-氰基-4-氯吡啶，收率87.6%，GC純度98.3%；質(zhì)譜分析：MS(EI)m/z:138.0[M+]。

（3）在1L三口瓶安裝N2側(cè)管、溫度計(jì)及套管、球形冷凝管、液封、機(jī)械攪拌、干燥管；向三口瓶中依次加入69.3g（0.50mol）2-氰基-4-氯吡啶，16.1g（0.05mol）四丁基溴化銨，46.5g（0.80mol）干燥氟化鉀，350gN,N'-二甲基甲酰胺，氮?dú)獗Ｗo(hù)，機(jī)械攪拌，升溫至130～150℃保溫反應(yīng)2～3h。反應(yīng)完畢將反應(yīng)液降至室溫后倒入680g水中，加入420g乙酸乙酯進(jìn)行萃取，收集有機(jī)層，將有機(jī)層中的乙酸乙酯脫除，將萃取物加入1,2-二氯乙烷進(jìn)行重結(jié)晶，重結(jié)晶結(jié)束后進(jìn)行固液分離得到2-氰基-4-氟吡啶，收率81.3%，GC純度99.5%；質(zhì)譜分析：MS(EI)m/z:122.0[M+]。

參考文獻(xiàn)

[1][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN201510682342.0一種制備4-氯-2-吡啶甲酸甲酯的方法

[2][中國發(fā)明]CN202011007909.1一種2-氰基-4-氟吡啶的制備方法

[3][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN201510862570.6一種瑞戈菲尼的制備方法