24424-99-5/Boc2O參與的羧酸與非親核含N雜環(huán)胺類的縮合

背景介紹

酰胺鍵作為一種重要的官能團(tuán)，廣泛存在于天然產(chǎn)物，蛋白質(zhì)等物質(zhì)中。迄今為止，有很多關(guān)于酰胺鍵形成的報(bào)道。然而，方法學(xué)上關(guān)于羧酸與含氮芳族雜環(huán)（如吲哚，吡咯，吡唑和咔唑），內(nèi)酰胺或者苯胺等底物直接縮合的報(bào)道很少，主要原因是由于這些底物中氮上的孤對(duì)電子離域，造成底物的親核性降低。

為了解決這個(gè)問(wèn)題，可以考慮用化學(xué)計(jì)量比的強(qiáng)金屬堿如n-BuLi或NaH拔掉N-H鍵上的氫原子，去質(zhì)子化，再與活化的羧酸衍生物（例如：酰氯或活性酯）發(fā)生縮合反應(yīng)。例如，Snider報(bào)道了用對(duì)硝基苯酯作為?；噭彼嵫苌锷线M(jìn)行N?；Ｗ罱?，Sarpong發(fā)現(xiàn)試劑羰基唑可以高度化學(xué)選擇性對(duì)吲哚和噁唑烷酮N-?；?。

我們選擇試劑二碳酸二叔丁酯（Boc2O）來(lái)對(duì)羧酸與親核性低的含氮化合物直接縮合進(jìn)行研究。主要基于以下考慮：在Boc2O和4-（二甲基氨基）吡啶（DMAP）存在下，一方面，含叔丁氧羰基（Boc）保護(hù)基的含氮化合物（包括吲哚，吡咯和內(nèi)酰胺）可以與酸先生成N-Boc-二甲基氨基吡啶鎓離子和裸露的叔丁醇陰離子，然后再進(jìn)行縮合。另一方面，羧酸與伯胺，苯胺，氨，醇或酚生成相應(yīng)的混合酸酐，然后再參與縮合。

新方法引入

在Boc2O和DMAP存在下，上述反應(yīng)能順利進(jìn)行，我們推測(cè)Boc參與活化羧酸形成混合酸酐2或N-?；谆被拎ゆf離子3，同時(shí)作為活化試劑，活化親核性低的含氮化合物（Scheme1）。同時(shí)競(jìng)爭(zhēng)性反應(yīng)在含叔丁氧羰基（Boc）保護(hù)基的吲哚7和/或叔丁酯8分別與吲哚陰離子和N-Boc-二甲基氨基吡啶鎓離子5，或叔丁醇鹽和混合酸酐2，或N-?；谆被拎さ姆磻?yīng)離子3之間發(fā)生。文獻(xiàn)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，Boc參與的縮合反應(yīng)底物大多是親核含氮化合物，還沒(méi)有關(guān)于非親核含氮底物的報(bào)道。在這里，我們報(bào)導(dǎo)一種新穎適用的方法，該反應(yīng)在沒(méi)有金屬參與的溫和條件下，Boc2O參與的羧酸與含氮芳香雜環(huán)，內(nèi)酰胺，惡唑烷酮和苯胺等直接縮合。

條件篩選

首先，我們以丁二酸二甲酯9a和吲哚1為底物（Table 1）。先考慮氮上的Boc保護(hù)基對(duì)反應(yīng)的影響（entry 1）。發(fā)現(xiàn)添加Boc2O和5mol％DMAP, 可以得到預(yù)期的產(chǎn)物N-?；胚?0a以及痕量的N-Boc-吲哚7，而沒(méi)有叔丁基酯9a生成。我們對(duì)催化劑篩選，分別以N-甲基咪唑（NMI），1,4-，1,8-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷（DABCO），二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）（entry 2-4）為催化劑，目標(biāo)產(chǎn)物收率低。我們推測(cè)產(chǎn)物收率低可能是因?yàn)轸人嶂械臍潆x子解離，使DMAP質(zhì)子化，阻礙反應(yīng)進(jìn)行。于是，向反應(yīng)中添加10mol％三乙胺，得到化合物10a，產(chǎn)率87％（entry 5）。緊接著對(duì)堿的種類進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)2,6-二甲基吡啶效果最好，得到相應(yīng)的N-?；胚?0a，產(chǎn)率為92％（entry 7）。同時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)在沒(méi)有DMAP的情況下反應(yīng)不能進(jìn)行（entry 12），因此表明它在反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。對(duì)溶劑進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)以CH2Cl2為溶劑時(shí)，產(chǎn)率降低（entry 13）。在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)吲哚和Boc2O的用量是高收率和選擇性獲得N-?；胚?0a的充分必要條件。如果當(dāng)量的化合物1和Boc2O（1.5當(dāng)量）參與反應(yīng)，產(chǎn)物收率為65％，同時(shí)得到副產(chǎn)物N-Boc-吲哚7（14％）和回收的化合物1（21％）（entry 14）。而使用5g羧酸9a，在該反應(yīng)條件下，幾乎定量得到目標(biāo)?；胚?0a（entry 15）。

底物拓展

優(yōu)化好反應(yīng)條件后，我們先拓展底物羧酸的范圍（Table 2）。在線性羧酸上引入不同的官能團(tuán)（9b-q），如酮，酯，硅醚，烯基，炔基，溴烷基，取代的苯基和噻吩基等，發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)官能團(tuán)兼容性好，產(chǎn)物收率高。即使空間位阻大的β-（9r）或α-支鏈（9s和9t）羧酸也能很好發(fā)生反應(yīng)，高收率得到10r，10s和10t。尤其是N-芐氧羰基 - 脯氨酸衍生物10t，在反應(yīng)前后光學(xué)純度保持不變。芳香羧酸（9u-9w）的反應(yīng)活性較低，在反應(yīng)中可以增加堿的用量（20mol％DMAP和30mol％％2,6-二甲基吡啶）。值得注意的是，雜環(huán)芳族羧酸，2-吡啶羧酸（9v）和2-喹啉羧酸（9w），在該條件下也能高收率得到相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物10v和10w。

接下來(lái)，拓展親核含氮化合物的底物范圍（Table 3）。含鹵素或吸電子官能團(tuán)的6-，5-或3-取代的吲哚，反應(yīng)不受影響，收率高（12a-e）。重要的是，空間位阻對(duì)2-和7-取代的吲哚反應(yīng)沒(méi)有影響（12f-j），除了2-苯基吲哚（11h）。類似的非親核含氮雜環(huán)芳香族化合物，例如吡咯，吡唑和咔唑等底物也能順利完成反應(yīng)，高收率得到N-?；a(chǎn)物（12k-n）。

此外，我們發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)也適用于其它非親核性含氮化合物，如：γ-內(nèi)酰胺，惡唑烷酮和苯胺。γ-內(nèi)酰胺（13a和13b）和惡唑烷酮（13c-e）在該條件下能高收率得到相應(yīng)的N-?；a(chǎn)物14a，14b和14c-e（Table 4）。在苯環(huán)上的鄰位，間位或?qū)ξ缓〈谋桨罚?3f-p）給出相應(yīng)的酰亞胺化合物（14f-p），產(chǎn)率幾乎定量。重要的是，空間位阻大的2,6-二甲基苯胺衍生物13n也能得到對(duì)應(yīng)的酰亞胺14n，而且產(chǎn)率高。對(duì)于合適的底物如1-氨基萘衍生物13o和2-吡啶酰胺13p，反應(yīng)如預(yù)期的一樣，分別高收率得到相應(yīng)的產(chǎn)物（14o和14p）。但是對(duì)惡唑烷酮（13d和13e）和苯胺（13k，13l和13o）等底物，與等摩爾量的親核試劑和Boc2O（1.5當(dāng)量）反應(yīng)，產(chǎn)物收率（80-91％）還是很令人滿意。

機(jī)理探索

基于上述結(jié)果，我們對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行推測(cè)（Scheme2）。認(rèn)為DMAP作為親核試劑進(jìn)攻Boc2O，得到N-Boc-二甲基氨基吡啶鎓離子5，同時(shí)產(chǎn)生裸露的叔丁醇陰離子4，其奪取羧酸15上的質(zhì)子，得到羧酸陰離子16，16與5發(fā)生加成消除反應(yīng)，得到混合酸酐2。緊接著DMAP環(huán)上的氮原子親核進(jìn)攻2的羰基碳原子，產(chǎn)生N-?；谆被拎ゆf離子3和裸露的叔丁醇陰離子4。此時(shí)，4奪取非親核含氮化合物17上的質(zhì)子，得到親核性更強(qiáng)的陰離子18和叔丁醇。最后，陰離子18進(jìn)攻3上的?；?，加成消除得到縮合產(chǎn)物酰胺。在整個(gè)過(guò)程中。含氮化合物17起到雙重活化作用，通過(guò)轉(zhuǎn)化得到的N-?；?二甲基氨基吡啶鎓離子3和裸露的叔丁醇陰離子4奪取N-H上的質(zhì)子后的中間體活化羧酸。選擇性形成酰胺，且避免產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)的關(guān)鍵在于三個(gè)?；w2,3和5中3的活性最高，這是由空間以及電子原因造成的。根據(jù)Table 1中的一系列實(shí)驗(yàn)結(jié)果，我們認(rèn)為堿的作用（2,6-二甲基吡啶）主要是作為質(zhì)子捕獲劑，防止DMAP的質(zhì)子化（Scheme2b）。

為了表明該方法的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，我們擴(kuò)大了反應(yīng)規(guī)模（Scheme 3）。酸9j和等摩爾量的N-酰苯胺13o與Boc2O（1.5當(dāng)量）在優(yōu)化的條件下進(jìn)行反應(yīng)。如預(yù)料的那樣，反應(yīng)進(jìn)行得非常順利，得到相應(yīng)產(chǎn)物14o，產(chǎn)率94％。

總結(jié)

總結(jié)，我們發(fā)現(xiàn)在Boc2O/DMAP/二甲基吡啶存在下，羧酸與各種非親核性含N雜環(huán)如吲哚，吡咯，吡唑，咔唑，內(nèi)酰胺和惡唑烷酮可以直接縮合。此外，底物可以拓展到苯胺。Boc2O/DMAP/2,6-二甲基吡啶體系在原位雙重活化中起到關(guān)鍵作用，將羧酸活化為N-?；谆被拎ゆf離子和裸露的叔丁醇陰離子作堿產(chǎn)生相應(yīng)的陰離子形成的非親核性含氮化合物。該方法操作簡(jiǎn)單，且該縮合反應(yīng)不需要用金屬堿奪取含氮親核試劑上的質(zhì)子氫，形成相應(yīng)的陰離子和將羧酸活化為酰鹵或酯。