24305-27-9 / 醋酸普羅瑞林的藥效和副作用

背景及概述[1]

隨著休克病理生理研究進展，抗休克藥物大大超出了血管活性藥物的范疇.文獻報道，β-內(nèi)啡肽(β-endorphin)參與了休克的病理生理過程，其拮抗劑如納洛酮有良好的抗休克效應(yīng)，但納洛酮(naloxone)對內(nèi)源性阿片受體缺乏選擇性，因它拮抗μ-受體，故不適用于創(chuàng)傷性休克.醋酸普羅瑞林(protirelin)，原名促甲狀腺素釋放激素(thyrotropin-releasinghormone)，是下丘腦釋放的一種三肽激素。文獻報道它有一定的拮抗內(nèi)源性阿片受體的作用，但它不拮抗嗎啡的鎮(zhèn)痛作用，1981年Holaday等首先報道普羅瑞林有抗休克作用。

藥理作用[2]

醋酸普羅瑞林可刺激垂體前葉分泌促甲狀腺激素，從而刺激甲狀腺，使其合成并分泌甲狀腺素T3和T4，血循環(huán)中的甲狀腺素對促甲狀腺激素釋放激素和促甲狀腺激素的分泌又呈負反饋調(diào)節(jié)。本品還能刺激泌乳素的釋放。

適應(yīng)證[2]

1.診斷Graves病。

2.鑒別診斷甲狀腺功能低下的病變部位(原發(fā)性或繼發(fā)性垂體功能不足)。

3.判斷下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能，測驗垂體分泌的貯備功能。

用法用量[2]

成人給予0.2～0.5mg，溶于0.9%氯化鈉注射液2ml靜脈注射。

不良反應(yīng)[2]

醋酸普羅瑞林可出現(xiàn)頭痛、頭暈、面部潮紅、惡心及口腔奇腥味道、心悸、胸悶、心率增快，偶可致血壓升高或低血壓。

禁忌[2]

對本藥過敏者禁用。

注意事項[2]

1.臥位姿勢給藥可減少低血壓發(fā)生。

2.明顯心功能不全、支氣管哮喘及嚴重垂體功能不足者、孕婦及哺乳期婦女慎用。

3.試驗前停用生長激素、腎上腺皮質(zhì)激素、左旋甲基多巴、前列腺素、生長激素抑制激素以及女用避孕藥。

藥物相互作用[2]

1.多巴胺、溴隱亭、阿司匹林、糖皮質(zhì)激素、孕激素、鋰劑和雷尼替丁可降低本品作用。

2.茶堿可增強本品作用。

3.雌激素可增加本品在男性中的作用。

規(guī)格[2]

粉針劑：0.5mg。

藥代動力學(xué)[1]

國產(chǎn)醋酸普羅瑞林的iv兔血漿t1/2為(10.7±1.5)min，屬二室開放模型，靜注后廣泛分布于各組織器官，以垂體和腎臟濃度最高，大部分在血中降解.主要由腎臟排泄，所得結(jié)果與文獻報道基本一致。

毒性[1]

1.急性毒性

小鼠按累積目測概率測得iv普羅瑞林半數(shù)致死量(LD50)(225±22)mg•kg-1，ip LD50約為600mg•kg-1.大鼠iv普羅瑞林30mg•kg-1，6，24h后谷草轉(zhuǎn)氨酶，鋅濁及α1，α2和β球蛋白升高，白蛋白下降.1周后恢復(fù)正常.1周內(nèi)大鼠體重增長速度及體溫均與生理鹽水對照組比較無顯著差別。

2.亞急性毒性

大鼠iv普羅瑞林(5，10，20mg•kg-1)每日1次，連續(xù)15d，d16摘眼球活殺，取血測肝腎功能及心，肝，腎，肺，甲狀腺，腦垂體作病理光鏡檢查.結(jié)果發(fā)現(xiàn)普羅瑞林5和10mg•kg-1未見明顯毒性反應(yīng)，肝腎功能正常，生命重要實質(zhì)性器官未見病理異常；20mg•kg-1組谷丙轉(zhuǎn)氨酶及肌肝有輕度升高，病理發(fā)現(xiàn)個別肝細胞氣球樣變，個別動物肺組織輕度水腫，其他均無異常發(fā)現(xiàn).普羅瑞林各組動物體重增長速度及一般情況與生理鹽水組無明顯差異，如上所述普羅瑞林每日iv不超過10-20mg•kg-1是安全的，按體表面積折算等效劑量，人用劑量可達3.2mg•kg-1，估計臨床使用劑量為0.2-0.4mg•kg-1，而且臨床用藥時間不可能長達15d，故推測普羅瑞林臨床應(yīng)用比較安全.

3.特殊毒性

致畸試驗：大鼠以♀∶♂為2∶1同籠，孕鼠于妊娠d5-15ip普羅瑞林，d19解剖，記錄每窩著床數(shù)，活胎吸收數(shù)及死亡胎數(shù).檢查胎鼠體重，身長，尾長及胎盤重量和外觀，每窩活胎一半作內(nèi)臟檢查，一半作骨骼檢查.結(jié)果顯示普羅瑞林(13.3，40和120mg•kg-1)所檢各項指標均與溶劑對照組無顯著差異，而與陽性對照組(敵枯雙)完全不同，提示普羅瑞林無致畸作用.

Ames試驗：采用沙門菌種TA97，TA100，TA102，普羅瑞林濃度分別為每皿0.1，10，100和500μg，結(jié)果顯示普羅瑞林各組回復(fù)突變菌落數(shù)與陰性對照組相近，均小于陽性對照組的2倍.普羅瑞林的Ames試驗陰性.

小鼠骨髓細胞染色體畸變試驗：觀察100個中期分裂相染色體結(jié)構(gòu)及數(shù)目畸變.結(jié)果顯示環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CP)引起明顯的染色體畸變.而普羅瑞林(0.05，0.075和0.15mg•kg-1)染色體畸變率為10%，13.13%，與生理鹽水對照組畸

變率(11%)比較無明顯差異.表明普羅瑞林對體外細胞染色體無致畸作用.

小鼠骨髓細胞微核試驗：按Heddle法進行.結(jié)果顯示CP30mg•kg-1組微核發(fā)生率為16.7‰，生理鹽水組為2.4‰，普羅瑞林(60，120，300mg•kg-1)組分別為2.2‰，1.2‰，2.0‰.Poisson檢驗CP組陽性，3個普羅瑞林組為陰性

小鼠顯性致死試驗：CP40mg•kg-1為陽性對照，生理鹽水為陰性對照，普羅瑞林劑量為40，60，120mg•kg-1.雄性小鼠連續(xù)ip5d，同籠后將其與雌鼠連續(xù)交配6批，每批同籠5d，同籠后將雄鼠取出休息2d，繼續(xù)下一批同籠.同籠后的母鼠于妊娠d14處死，觀察指標有母鼠受孕率，平均著床數(shù)，平均活胎數(shù)，平均早期死亡胎數(shù)，有死胎的孕鼠率及顯性致死率.結(jié)果表明普羅瑞林與生理鹽水相似，無顯性致死作用，而CP有明顯的顯性致死作用。從Ames試驗，小鼠骨髓細胞染色體畸變試驗，小鼠骨髓細胞微核試驗及顯性致死試驗證實，普羅瑞林無致突變作用.

綜上所述，普羅瑞林急性和亞急性毒性都很低，也無致畸和致突變作用，因此推斷用于臨床抗休克可能是比較安全的。

主要參考資料

[1] 抗休克新藥普羅瑞林的臨床前藥理

[2] 新編臨床藥物學(xué)