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3-氯-4-羥基苯甲醛可用作醫(yī)藥化工合成中間體，如可用于合成乙基香蘭素、2-氯-4-( 嗎啉甲基) 苯酚以及具有電化學(xué)活性的二茂鐵酰腙化合物等。如果吸入3-氯-4-羥基苯甲醛，請將患者移到新鮮空氣處；如果皮膚接觸，應(yīng)脫去污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚，如有不適感，就醫(yī)；如果眼晴接觸，應(yīng)分開眼瞼，用流動清水或生理鹽水沖洗，并立即就醫(yī)；如果食入，立即漱口，禁止催吐，應(yīng)立即就醫(yī)。對保護(hù)施救者的忠告如下：將患者轉(zhuǎn)移到安全的場所，咨詢醫(yī)生，如果條件允許請出示此化學(xué)品安全技術(shù)說明書給到現(xiàn)場的醫(yī)生看。
3-氯-4-羥基苯甲醛主要作為有機(jī)合成中間體使用。其應(yīng)用舉例如下：
嗎啉作為一種雜環(huán)結(jié)構(gòu)片段，由于其能較好地調(diào)節(jié)分子水溶性，改善分子的脂水分配系數(shù)(LogP) ，因此被廣泛嵌合在已上市的藥物( 如抗菌藥利奈唑酮、抗抑郁藥嗎氯貝胺等) 及活性小分子中。在眾多功能化的含嗎啉環(huán)的結(jié)構(gòu)片段中，4-芐基嗎啉及其類似物吸引了諸多研究興趣。有研究探索了一條新型合成路線制備此化合物的關(guān)鍵中間體2-氯-4-(嗎啉甲基)苯酚(1)。即以3-氯-4-羥基苯甲醛(2)為原料，首先利用烯丙基溴保護(hù)酚羥基得到4-(烯丙氧基)-3-氯苯甲醛(3)，隨后在NaBH(OAc)3作用下與嗎啉發(fā)生還原胺化反應(yīng)制備4-(4-(烯丙氧基)-3-氯芐基) 嗎啉(4)，最后采用Pd(PPh3)4 /K2CO3體系脫除烯丙基保護(hù)基合成了目標(biāo)化合物(1) 。
步驟1：4-( 烯丙氧基) -3-氯苯甲醛( 3) 的合成。于100 ml 圓底燒瓶中，依次加入2. 04 g ( 13mmol) 3-氯-4-羥基苯甲醛( 2) ，1. 69 ml 烯丙基溴( 19. 5 mmol) 及3. 59 g ( 26 mmol) 碳酸鉀，溶于60ml 丙酮中。充入氬氣后，反應(yīng)混合加熱回流18h，TLC 跟蹤監(jiān)測反應(yīng)［v ( 石油醚) ：v ( 乙酸乙酯)= 3∶ 1］。反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，剩余物進(jìn)行柱層層析純化，得2. 0 g 淡黃色油狀物，收率78%。
步驟2：4-( 4-( 烯丙氧基) -3-氯芐基) 嗎啉( 4) 的合成。于50 ml 圓底燒瓶中，加入967 mg ( 4. 9 mmol)4-( 烯丙氧基) -3-氯苯甲醛( 3 ) 及0. 43 ml ( 4. 9mmol) 嗎啉，隨后加入1. 46 g ( 6. 9 mmol) 三乙酰氧基硼氫化鈉，反應(yīng)混合液于氬氣保護(hù)下室溫攪拌過夜。反應(yīng)完畢，加入飽和的碳酸氫鈉溶液，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，剩余物進(jìn)行柱層層析純化，得895. 8 mg 淡黃色油狀物，收率68%。
步驟3：2-氯-4-( 嗎啉甲基) 苯酚( 1) 的合成。于25 ml 圓底燒瓶中，加入500 mg ( 1. 87mmol) 4-( 4-( 烯丙氧基) -3-氯芐基) 嗎啉( 4) ，10 ml甲醇溶解后，加入21. 6 mg ( 0. 0187 mmol) 四三苯基膦鈀，于氬氣保護(hù)下室溫攪拌5 min，隨后加入774. 3 mg ( 5. 6 mmol) 碳酸鉀，繼續(xù)室溫攪拌3 h。反應(yīng)完畢，過濾，濾餅用甲醇洗滌，濾液減壓濃縮，加入水，小心調(diào)節(jié)pH 值至7，固體過濾，正己烷重結(jié)晶，得349. 1 mg 淡黃色固體，收率82%。
二茂鐵及其衍生物具有穩(wěn)定性、低毒性、親油性、富電性和氧化還原性等特點，能阻止其自身接近某些酶的活性部位。其在抗腫瘤方面也具有活性，因而常用作治療某些疾病的藥物。酰腙類化合物同時具有酰胺和Schiff 堿官能團(tuán)，能與生物體內(nèi)金屬離子形成穩(wěn)定配合物，從而阻止一些酶催化反應(yīng)，具有優(yōu)良的生物藥理活性。在與生物體內(nèi)環(huán)境接近的條件下，能夠起到抑菌、抗阿米巴、抗腫瘤和抗病毒、抗結(jié)核效果。將酰腙基團(tuán)引入到具有氧化還原性質(zhì)的二茂鐵中，有利于通過外電壓刺激或者患病組織與正常組織生理環(huán)境的電位變化實現(xiàn)藥物分子的可控釋放，這種電壓敏感響應(yīng)性就為藥物的主動運輸提供了可能。有研究在具有脂溶性和優(yōu)良的氧化還原活性的二茂鐵分子中引入酰腙官能團(tuán)，1，1'-二茂鐵雙酰肼與3-氯-4-羥基苯甲醛反應(yīng)，合成二茂鐵雙酰腙化合物。
步驟1：二茂鐵雙甲酰肼的合成:。二茂鐵雙甲酰肼按文獻(xiàn)合成，在N2保護(hù)下，加15 mL 85%水合肼、10 mL 無水乙醇于250mL 三口瓶中，攪拌、回流加熱，緩慢滴加9 g 二茂鐵雙甲酸甲酯的60 mL 甲醇溶液，反應(yīng)慢慢出現(xiàn)亮黃色沉淀，TLC 監(jiān)測大約2～4 h，冷卻至室溫，抽濾，無水乙醇洗滌，重結(jié)晶，干燥。m.p.138 ～139℃。
步驟2：二茂鐵雙酰腙化合物的合成。在氮氣保護(hù)下，于100 mL 三口瓶中加入0.5mmol 二茂鐵雙甲酰肼的5 mL 乙醇溶液，加熱回流，緩慢滴加2.5 mL 冰醋酸至全部溶解，再緩慢滴加1.1 mmol 3-氯-4-羥基苯甲醛的2 mL 乙醇溶液，反應(yīng)5 min 左右有大量黃色沉淀生成，TLC 監(jiān)測大約2 h。冷卻至室溫，依次無水乙醇，石油醚洗滌，柱色譜分離，真空干燥。橙色固體； m.p.257℃； 收率82%； 純度97.7%；
3. 制備乙基香蘭素。乙基香蘭素屬廣譜型香料，是當(dāng)今世界上最重要的合成香料之一，是食品添加劑行業(yè)中不可缺少的重要原料，其香氣是香蘭素的3-4倍，具有濃郁的香莢蘭豆香氣，且留香持久。廣泛用于食品、巧克力、冰淇淋、飲料以及日用化妝品中起增香和定香作用。另外乙基香蘭 素還可做飼料的添加劑、電鍍行業(yè)的增亮劑，制藥行業(yè)的中間體。將3-氯-4-羥基-苯甲醛溶解于無水乙醇中，氮氣氣氛下加入乙醇鈉，攪拌加熱至回流，至反應(yīng)完全，冷卻反應(yīng)液至室溫，減壓蒸去大部分乙醇，加水，用乙酸乙酯提取反應(yīng)液，合并乙酸乙酯層，水洗，無水硫酸鈉干燥后減壓蒸干，得到白色固體，該固體用環(huán)己烷重結(jié)晶，得到白色片狀晶體，即為乙基香蘭素。
1）將對甲酚溶解于甲醇中，加入氫氧化鈉，加入銠鹽和亞銅鹽作為催化劑，加熱到 40～60℃，加入氧化劑，反應(yīng)至反應(yīng)完全，調(diào)節(jié)反應(yīng)液到中性，有機(jī)溶劑提取產(chǎn)物后通過結(jié)晶 得到對羥基苯甲醛；
2）將對羥基苯甲醛用氯氣氯代得到3-氯-4-羥基-苯甲醛；
[1] CN201310408262.7乙基香蘭素的合成方法
[2] 郝利強(qiáng), 王彤, 張瑞澤, 等. 2-氯-4-(嗎啉甲基) 苯酚的合成研究[J]. 泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報, 2018, 39(2): 121-123.
[3] 李宇飛, 劉亞堅, 孟憲嬌, 等. 具有電化學(xué)活性的二茂鐵酰腙化合物的合成, 表征及性能研究[J]. 精細(xì)化工中間體, 2017 (5): 32-34.