24168-96-5硝酸異康唑的制備方法

背景及概述^[1][2]

硝酸異康唑（IsoconazoleNitrate），化學(xué)名稱1-[2-(2,4-二氯苯基)-2-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]乙基]-1H-咪唑單硝酸鹽。硝酸異康唑是一種具有廣譜抗真菌作用的咪唑類抗真菌藥，對白色念珠菌、表皮癬菌及某些革蘭陽性菌均有抑制作用。硝酸異康唑于1979年在法國上市，因其具有療效顯著，毒副作用低等優(yōu)點(diǎn)，具有廣闊的市場前景。硝酸異康唑與其它咪唑類衍生物一樣，主要是通過競爭性抑制細(xì)胞色素P450酶的14α?去甲基化酶而產(chǎn)生抑制或滅殺真菌的作用，這種酶促使羊毛甾醇轉(zhuǎn)化為麥角固醇，而后者是真菌細(xì)胞壁合成所必須的，從而導(dǎo)致真菌膜通透性和膜上多種酶活性的改變。硝酸異康唑能夠殺滅或者抑制白色念珠菌（白色念珠菌屬）、紅色毛癬菌、須癬毛癬菌、絮狀表皮菌、犬小孢子菌、馬拉色菌屬（馬拉色菌）、曲霉菌、土壤絲菌和鏈球菌等

制備方法^[1]

關(guān)于硝酸異康唑的制備方法，Erik Fred Godefroi等在美國專利US3717655 A中進(jìn)行了描述：以2,4?二氯苯乙酮為初始原料，在回流的甲醇中，滴加液溴，先將苯乙酮的α位溴化，滴加完畢后，反應(yīng)液用冰浴降溫，然后向反應(yīng)液中投入咪唑，進(jìn)行N?烷基化反應(yīng)，反應(yīng)完畢，旋干溶劑，得到2,4?二氯?2?（咪唑基）苯乙酮,再經(jīng)硼氫化鈉還原為1?(2,4?二氯苯基)?2?氯?乙醇，最后在無水的苯和二甲基甲酰胺混合液中，用氫化鈉做強(qiáng)堿，與2,6?二氯氯芐成醚，最后在溶劑中滴加硝酸成鹽得到產(chǎn)物。在反應(yīng)過程中，需要用液溴溴化，液溴的毒性很大，污染也比較嚴(yán)重；采用硼氫化鈉做還原劑，相對價格比較貴；采用無水苯和二甲基甲酰胺做混合溶劑，成本高，毒性很大，而且用氫化鈉做強(qiáng)堿，比較危險，工業(yè)上比較難操作，而且相對成本也比較高；整個制備路線操作繁瑣，條件比較苛刻，而且收率只有15%，難以工業(yè)化生產(chǎn)。

CN201110427401.1提供一種制備硝酸異康唑的方法，該方法環(huán)境友好﹑成本低﹑工業(yè)簡單﹑收率高。本發(fā)明提供一種制備硝酸異康唑的方法，包括下述步驟（具體見圖1）：

⑴ 在有機(jī)溶劑中，于25～75℃下，三氯苯乙酮經(jīng)還原劑的催化，反應(yīng)4～10小時后，得到1?(2,4?二氯苯基)?2?氯?乙醇；

⑵ 所述1?(2,4?二氯苯基)?2?氯?乙醇在40～80℃下，在兩相溶液中，在催化劑作用下，與咪唑反應(yīng)4～11小時，然后將反應(yīng)后的混合物分液，取有機(jī)相用水洗，冷卻至?10～0℃，析出晶體，再重結(jié)晶，得到1?[2?（2，4?二氯苯基）?2?羥基乙基]咪唑；

⑶ 所述1?[2?（2，4?二氯苯基）?2?羥基乙基]咪唑在40～80℃下，在兩相溶液中，在催化劑作用下，與2,6?二氯氯芐反應(yīng)2～8小時，然后將反應(yīng)后的混合物分液，取有機(jī)相用水洗，向有機(jī)相中滴加稀硝酸，析出晶體，再重結(jié)晶，即得硝酸異康唑晶體。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn)和效果：

⑴本發(fā)明的反應(yīng)條件比較溫和，操作簡單，收率較現(xiàn)有技術(shù)明顯提高，可達(dá)到49%左右。

⑵采用的原料價格低廉，無需使用液溴﹑硼氫化鈉﹑氫化鈉等比較危險﹑污染嚴(yán)重﹑價格比較貴的反應(yīng)試劑，降低了產(chǎn)品成本，提高了生產(chǎn)的可操作性，且產(chǎn)品純度高，滿足市場的需求。

⑶沒有使用無水的苯和二甲基甲酰胺作為溶劑，而采用甲苯和水的兩相體系，降低了試劑的條件使用條件以及毒性，方便了反應(yīng)的后續(xù)操作。

制劑^[2]

CN201410506983.6提供一種以硝酸異康唑?yàn)橹饕钚猿煞值闹委煁D科疾病的外用新藥物劑型，優(yōu)點(diǎn)在于硝酸異康唑以無定型狀態(tài)包裹于聚維酮K30中，并加入穩(wěn)定劑，維持酸性環(huán)境，增加了硝酸異康唑的穩(wěn)定性，且無定型態(tài)的硝酸異康唑溶出快，局部用藥，起效快。制備方法是：

①將硝酸異康唑、聚維酮K30和穩(wěn)定劑加入熱乙醇中溶解，然后蒸去乙醇，使得硝酸異康唑和穩(wěn)定劑共沉淀在聚維酮K30中，形成硝酸異康唑的聚維酮包裹物，烘干后粉碎過100目篩。

②將處方量的栓劑基質(zhì)在60℃±5℃水浴熔化，攪拌均勻，加入處方量的硝酸異康唑的聚維酮包裹物，攪拌均勻?；?qū)⑾跛岙惪颠虻木劬S酮包裹物與栓劑基質(zhì)充分混合后，加熱至60℃±5℃，攪拌均勻。

③在熔融狀態(tài)下傾入冷卻并涂有液體石蠟的模具中或傾入栓劑殼帶中。

④放冷，待完全凝固后，成品檢驗(yàn)，包裝，即得

主要參考資料

[1] CN201110427401.1 一種制備硝酸異康唑的方法

[2] CN201410506983.6 硝酸異康唑陰道栓及其制備方法