241479-67-4 / 艾沙康唑說明書

背景及概述^[1][2]

近20年來，由于造血干細(xì)胞移植、實(shí)體器官移植、腫瘤化療、廣譜抗生素及糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用，侵襲性真菌感染的患病率呈顯著上升趨勢。侵襲性真菌感染主要由念珠菌屬和曲霉菌屬所致，其易感人群為免疫力低下患者，多發(fā)生在血液、ICU、移植以及呼吸和感染領(lǐng)域，其中血液科病人，如骨髓移植、白血病和淋巴瘤患者的比重約占61％，感染和呼吸科患者約占17％，主要集中為艾滋病、呼吸衰竭和免疫功能低下的患者。

國內(nèi)臨床研究表明，造血干細(xì)胞移植患者中，侵襲性真菌感染的發(fā)病率為7％-14％；ICU領(lǐng)域侵襲性真菌感染占醫(yī)院獲得性感染的8％-15％；ICU和移植病人的比重約占15％，多為實(shí)體器官移植、大型手術(shù)和胃腸外營養(yǎng)的患者。

艾沙康唑硫酸酯是三氮唑艾沙康唑的水溶性前藥，用于治療18周歲以上患者的侵襲性曲霉菌感染和侵襲性毛霉菌感染。艾沙康唑硫酸酯是三氮唑類抗真菌藥物艾沙康唑的前藥，艾沙康唑通過抑制細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)中的14-α-麥毛甾醇脫甲基酶從而抑制真菌細(xì)胞膜重要組成成分麥角甾醇的合成，以致真菌細(xì)胞膜化學(xué)組成改變，膜功能紊亂，通透性增加，細(xì)胞內(nèi)液外溢，進(jìn)而達(dá)到抑菌和殺菌的作用。

艾沙康唑是一種廣譜的三唑類抗真菌藥物，具有較好的前藥水溶性、較高的生物利用度和可預(yù)測的線性藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)。與伏立康唑和泊沙康唑相比，艾沙康唑治療侵襲性真菌感染的應(yīng)用受限于其在臨床上的使用經(jīng)驗(yàn)。目前，伏立康唑仍被認(rèn)為是治療侵襲性曲霉病的首選藥物，但對于不耐伏立康唑的患者來說，艾沙康唑提供了替換選擇。同時(shí)，艾沙康唑也可以用于念珠菌血癥和侵襲性念珠菌感染，這些新的適應(yīng)癥有待于臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證明。

規(guī)格^[3]

膠囊：含186 mg艾沙康唑硫酸酯(等同于100 mg艾沙康唑)。

注射：在一個(gè)單-劑量小瓶內(nèi)作為無菌冰凍干燥粉含372 mg艾沙康唑硫酸酯(等同于200 mg艾沙康唑)供應(yīng)。

用法用量^[3]

應(yīng)用^[3]

1. 侵襲性曲霉菌?。哼m用為18歲和以上侵襲性曲霉菌病患者的治療。

2. 侵襲性毛霉菌?。哼m用為18歲和以上侵襲性毛霉菌病患者的治療。

藥理作用^[1]

艾沙康唑硫酸鹽進(jìn)入體內(nèi)后被血漿酯酶迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝物艾沙康唑。與其他的唑類抗真菌藥相似，艾沙康唑通過抑制麥角甾醇生物合成從而破壞真菌細(xì)胞膜的形成。艾沙康唑與真菌CYP51 基因編碼的細(xì)胞色素P450 羊毛甾醇14-α-去甲基酶結(jié)合，抑制14-α-去甲基酶的活性，阻礙麥角甾醇合成，而累積的毒性甲基化甾醇影響真菌細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和完整性，并且改變其功能，最終導(dǎo)致真菌死亡。艾沙康唑結(jié)構(gòu)式分子中的側(cè)鏈與真菌CYP51 蛋白有較高的親合力，促使其具有較廣的抗真菌譜，并且包括對其他唑類抗真菌藥耐受的真菌。

藥代動(dòng)力學(xué)^[1]

1.吸收

艾沙康唑硫酸鹽口服給藥后吸收迅速，然后被血漿酯酶快速水解。給藥后2 ～3 h 達(dá)到血漿濃度最大值( Cmax) 。艾沙康唑硫酸鹽口服給藥后可以完全轉(zhuǎn)化為活性代謝物艾沙康唑，絕對生物利用度為98%?？诜o藥后在血漿中未檢測到前藥或無活性分解產(chǎn)物。靜脈給予艾沙康唑硫酸鹽后1 ～1.25 h，血漿中未檢測出前藥。

根據(jù)血漿藥時(shí)濃度曲線下面積( AUC) ，相比艾沙康唑，前藥的總暴露低于1%。在多劑量研究中發(fā)現(xiàn)，Cmax和AUC 的增加與藥物給藥劑量成正比。高脂肪飲食時(shí)，艾沙康唑Cmax降低9%，AUC 值增加9%。因此，艾沙康唑的給藥可不考慮飲食的影響。

2.分布

艾沙康唑與血漿蛋白高度結(jié)合(＞99%) ，主要為白蛋白。群體藥動(dòng)學(xué)評估穩(wěn)態(tài)表觀分布容積為450 L，消除半衰期為100 ～130 h。與該藥的消除半衰期一致，在血漿水平不能檢測到藥物時(shí)，組織水平可以存留較長時(shí)間。

3.代謝

艾沙康唑主要通過肝臟中的CYP450 酶系代謝，尤其是CYP3A4 酶CYP3A5 酶和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸( UGT) 途徑代謝，平均血漿半衰期為130 h。CYP3A4 酶抑制藥可以顯著增加艾沙康唑的血藥濃度，CYP3A4 酶誘導(dǎo)藥可以顯著降低艾沙康唑的血藥濃度，因此艾沙康唑禁忌與這兩類藥物同時(shí)服用。

4.排泄

艾沙康唑以原藥形式經(jīng)腎排泄量＜給藥劑量的1%，主要通過糞便和尿液排泄。健康志愿者口服放射性同位素標(biāo)記的艾沙康唑硫酸鹽，經(jīng)檢測其代謝物在糞便中約有50%、尿液中約有50%。

5. 肝、腎損傷患者的藥動(dòng)學(xué)

年齡、種族、性別或腎功能損傷，包括腎臟疾病晚期對艾沙康唑的藥動(dòng)學(xué)沒有明顯影響。輕度( Child-Pugh A 級(jí))或中度( Child-Pugh B 級(jí)) 肝功能損傷患者中，艾沙康唑AUC分別增加64% 和84%，Cmax降低2% 和30%，清除率降低40%和48%。然而，在這些患者不推薦進(jìn)行劑量調(diào)整。艾沙康唑在嚴(yán)重肝損傷患者中的研究還尚未開展。

不良反應(yīng)^[1]

SECURE 和VITAL 試驗(yàn)中，艾沙康唑硫酸鹽治療中的常見不良反應(yīng)事件是惡心( 26%) 、嘔吐( 25%) 、腹瀉( 22%) 、頭痛( 17%) 、肝酶升高( 16%) 、低鉀血癥( 14%) 、便秘( 13%) 、呼吸困難( 12%) 、咳嗽( 12%) 、外周水腫( 11%)及背痛( 10%)。55% 的患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，14% 的患者因不良反應(yīng)中止治療。肝轉(zhuǎn)氨酶升高超正常上限值( ULN) 3 倍的發(fā)生率為4.4%，轉(zhuǎn)氨酶升高大于ULN10 倍的發(fā)生率為1.2%。

在SECURE 試驗(yàn)中，與艾沙康唑硫酸鹽相關(guān)的不良反應(yīng)為42%，伏立康唑?yàn)?0%( P＜0.05) 。使用艾沙康唑硫酸鹽的患者發(fā)生的皮膚、眼和肝膽類系統(tǒng)器官紊亂不良反應(yīng)事件顯著低于使用伏立康唑的患者( P ＜0.05)。使用艾沙康唑硫酸鹽的患者中，14% 的受試者因不良反應(yīng)退出治療，而伏立康唑組為23%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異＞5%的是肝酶升高( 17.1% vs 24.3% ) 、腹痛( 16.7% vs22.8%) 、便秘( 14.0% vs 20.8% ) 、皮疹( 8.6% vs 13.9% )和低鎂血癥( 5.4% vs 10.4%)。

藥物相互作用^[1]

與其他的三唑類抗真菌藥物類似，艾沙康唑與CYP450系統(tǒng)代謝的藥物有明顯的相互作用，尤其是同工酶CYP3A4。艾沙康唑是CYP3A4 的底物，CYP3A4 抑制藥或誘導(dǎo)藥可影響艾沙康唑的血漿濃度。艾沙康唑硫酸鹽與CYP3A4 的強(qiáng)抑制藥如酮康唑或高劑量利托那韋同時(shí)給藥，可以增加艾沙康唑的血藥濃度；與CYP3A4 強(qiáng)誘導(dǎo)藥如利福平、卡馬西平、圣約翰草或長效巴比妥類藥物同時(shí)給藥，可顯著減少艾沙康唑的血藥濃度。

艾沙康唑與口服避孕藥、潑尼松龍、咖啡因、瑞格列奈、美沙酮、阿托伐他汀和右美沙芬無明顯相互作用，但是能改變咪達(dá)唑侖、西羅莫司、他克莫司、安非他酮、環(huán)孢素和嗎麥考酚酯的藥動(dòng)學(xué)。艾沙康唑是藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-糖蛋白( P-gp) 和有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體2( OCT2) 的溫和抑制藥，對地高辛( P-gp 底物) 和二甲雙胍( OCT2 底物)有微弱的抑制作用。臨床前研究表明，艾沙康唑可能抑制乳腺癌耐藥蛋白( BCRP) ，但在健康受試者中未見艾沙康唑與氨甲喋呤( BCRP 底物) 的顯著相互作用。

制備^[4]

方法1：一種艾沙康唑的制備方法，它包括以:下步驟：

(a)向反應(yīng)釜中依次加入二氟苯基乙酰氯、三氮唑、CuI、碳酸鉀和N,N-二甲基甲酰胺，在80～100℃攪拌反應(yīng)后提純得第一產(chǎn)物

(b)向反應(yīng)容器中加入丙腈、催化劑、第二有機(jī)溶劑，降溫至-20～-5℃，滴加含有第一產(chǎn)物的N,N-二甲基乙酰胺，反應(yīng)提純得第二產(chǎn)物所述催化劑為C-9伯胺金雞納堿和銅色樹堿組成的混合物；

(c)將第二產(chǎn)物加入另一反應(yīng)容器中，加入二硫代磷酸二乙酯、水和異丙醇混合溶劑，加熱至80～90℃，攪拌反應(yīng)后提純得第三產(chǎn)物

(d)將第三產(chǎn)物與2-溴-4’-氰基苯乙酮、95乙醇混合后，在60～70℃攪拌反應(yīng)后提純即可。優(yōu)化地，所述催化劑為C-9伯胺金雞納堿和銅色樹堿按摩爾比為1：1組成的混合物

方法2：以R-:乳酸甲酯為起始原料，引入第1 個(gè)手性中心。第2個(gè)手性中心通過不對稱環(huán)氧化反應(yīng)合成。該反應(yīng)步驟較多，總收率不高( 16%) 。另報(bào)道，以價(jià)格低廉的天然S-乳酸為起始原料合成艾沙康唑，原料成本降低，但反應(yīng)涉及構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，更為復(fù)雜。

方法3：以R-3-丁炔-2-醇為起始原料，引入第1 個(gè)手性中心，經(jīng)甲基磺酰氯取代成酯后，在Pd( II) 催化劑和二乙基鋅的催化下不對稱合成第2 個(gè)手性中心。該工藝合成第2 個(gè)手性中心中間體的產(chǎn)率較高( 74%) ，但起始原料R-3-丁炔-2-醇的價(jià)格較高。有研究人員采用價(jià)格較低的R-4-苯基-3-丁炔-2-醇代替R-3-丁-2-醇，但研究發(fā)現(xiàn)，不對稱合成反應(yīng)選擇性較差，獲得的手性中間體純度較低。

主要參考資料

[1] 宋婷婷, 馮婧劼, 馬榮. 抗真菌藥物艾沙康唑研究進(jìn)展[J]. 中國新藥雜志, 2015, 24(3): 288-297.

[2] CN201610099742.3一種艾沙康唑的制備方法及由其制得的艾沙康唑

[3] Cresemba(艾沙康唑硫酸酯[isavuconazonium sulfate])說明書

[4] 宋婷婷, 馮婧劼, 馬榮. 抗真菌藥物艾沙康唑研究進(jìn)展[J]. 中國新藥雜志, 2015, 24(3): 288-297.