24065-33-6 / 2-氯噻吩-5-甲酸的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

2-氯噻吩-5-甲酸是一種醫(yī)藥中間體，可用于制備利伐沙班的中間體5-氯噻吩-2-甲酰氯。利伐沙班，英文名為Rivaroxaban，是一種新的口服抗凝藥物，通過(guò)口服吸收，療效長(zhǎng)久，用于防治靜脈血栓，治療范圍寬且無(wú)需常規(guī)凝血功能監(jiān)測(cè)。為拜耳公司研發(fā)的全球第一個(gè)直接Xa因子抑制劑，于2011年獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市。

制備^[1]

步驟一：5-氯噻吩-2-甲醛的制備

向接有攪拌、溫度計(jì)、冷凝管和恒壓滴液漏斗的1升干燥四口瓶，加入200克N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、118.5克(1.0摩爾)2-氯噻吩，加熱，并保持內(nèi)溫40－60℃之間，由恒壓滴液漏斗慢慢滴入169克(1.1摩爾)三氯氧磷,滴畢，95-100℃攪拌2小時(shí)。冷卻至20℃，將反應(yīng)液倒入裝有400克碎冰和400克水的燒杯中,然后用30％的氫氧化鈉溶液中和至pH值為6-7，分出油層，水層用二氯甲烷萃取3次,每次用300克二氯甲烷，將二氯甲烷層和分出的油層合并,有機(jī)相用50克水洗一次，蒸餾有機(jī)相回收二氯甲烷，然后減壓蒸餾,得141.5克5-氯噻吩-2-甲醛,收率96.6％，GC純度為99.97％。

步驟二：2-氯噻吩-5-甲酸的制備

向接有攪拌、溫度計(jì)的500毫升四口瓶，加入200克二氯甲烷、29.5克(0.2摩爾)5-氯噻吩-2-甲醛，30克30％雙氧水，25-30度之間攪拌反應(yīng)6小時(shí)。分層，水層用二氯甲烷萃取3次,每次50克二氯甲烷，合并二氯甲烷層,有機(jī)相用20克5％亞硫酸鈉水溶液洗滌一次，蒸餾有機(jī)相回收二氯甲烷，剩余物用石油醚重結(jié)晶，得30.5克白色固體2-氯噻吩-5-甲酸,收率93.8％，HPLC純度為99.98％。

應(yīng)用^[1]

2-氯噻吩-5-甲酸用于制備5-氯噻吩-2-甲酰氯的方法如下：

向接有攪拌、溫度計(jì)和堿液吸收系統(tǒng)的干燥250毫升四口瓶，加入100克二氯甲烷、16.5克(0.1摩爾) 2-氯噻吩-5-甲酸，1滴N,N-二甲基甲酰胺，15克氯化亞砜，40度攪拌反應(yīng)4小時(shí)。蒸餾回收二氯甲烷和過(guò)量氯化亞砜，減壓蒸餾(80-90℃/5mmHg)得18.0克無(wú)色液體5-氯噻吩-2-甲酰氯,收率100.0％，GC純度為99.98％。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明] CN201710726271.9 一種低成本、高純度5-氯噻吩-2-甲酰氯的制備方法