24036-52-0 / 6-溴-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的制備方法

背景及概述^[1]

6-溴-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮是一種有機(jī)中間體，可由2-氨基-4-溴苯酚為原料與氯乙酰氯反應(yīng)得到6-溴-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮。

制備^[1-4]

報(bào)道一、

稱(chēng)取2-氨基-4-溴苯酚(2.5g，13mmol)加入三口瓶中，量取四氫呋喃80mL加入體系中，量取三乙胺(2.4mL，17mmol)加入。將反應(yīng)體系降溫到0℃，量取氯乙酰氯(1.12mL，14mmol)滴加到反應(yīng)體系中，加完后在0℃下攪拌10分鐘，再升至室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后將體系降至0℃，分批加入氫化鈉(1.05g，26mmol)，將反應(yīng)體系降到0℃反應(yīng)20分鐘再升至室溫反應(yīng)2小時(shí)。濃縮反應(yīng)體系，加入100mL水淬滅反應(yīng)，過(guò)濾沉淀，水洗，干燥濾餅。得到2.5g紅色固體6-溴-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.62(s,2H),6.86(d,1H),6.96(d,1H),7.09(dd,1H)

報(bào)道二、

在冰浴下，將氯乙酰氯(4.7ml，60mmol)溶于25mLTHF溶液中，將該溶液滴加入2-氨基-4-溴苯酚(9g，48mmol)的THF溶液中。再加入NaHCO3(6g，72mmol)，在冰浴下繼續(xù)攪拌反應(yīng)1h。TCL檢測(cè)反應(yīng)完成時(shí)再加入碳酸鉀(10g，72mmol)，將反應(yīng)液加熱到80℃反應(yīng)3h，室溫下繼續(xù)反應(yīng)過(guò)夜。處理反應(yīng)：反應(yīng)液加水稀釋?zhuān)肊A萃取4次，收集有機(jī)層，分別以稀鹽酸、飽和NaHCO3，飽和食鹽水溶液各洗一次，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾濃縮，重結(jié)晶得到棕色固體6.9g，產(chǎn)率約為63％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.82(s,1H),7.07(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.03(d,J＝2.3Hz,1H),6.91(d,J＝8.5Hz,1H),4.59(s,2H)ppm.HRMS(DART-TOF)calculatedforC8H6BrNO2Na[M+Na]+m/z249.9480,251.9459,found249.9448,251.9419.

報(bào)道三、

2-胺基-4-溴苯酚(10.15g，354.29mmol)，氯乙酰氯(7.35g，65.15mmol)溶于150mLDCM中，冷卻至0℃，滴入DIEA(35.06g，271.45mmol)。反應(yīng)液20℃攪拌5小時(shí)。減壓濃縮，殘留物加水(70mL)，析出固體，過(guò)濾得紅色固體化合物6-溴-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(7.61g，62％)。

報(bào)道四、

化合物4-溴-2-硝基苯酚(25g,0.12mol)溶于CH3CN(250ml)，添加K2CO3(42g，0.23mol)和2-溴乙酸乙酯(30g,0.18mol)。混合物攪拌回流2h，過(guò)濾，濾液濃縮后得粗品。將粗品溶于醋酸(250ml)，加入Fe(20g,0.36mol)?；旌衔镌?0℃下攪拌2h，然后倒入水中，用乙酸乙酯萃取(3x200ml)，然后用aq.NaHCO3(6N)洗滌,硅膠柱層析分離純化(EtOAc/PE＝1:1)得黃色固體化合物6-溴-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(22.2g,85％)。HNMR(400MHz，DMSO-d6)10.8(s,1H),7.0-7.1(m,2H),6.9-7.0(m,1H),4.6(s,2H).MS(ESI)m/z:227.9/229.9(M+H)+。

參考文獻(xiàn)

[1][中國(guó)發(fā)明]CN201810054428.2PPAR激動(dòng)劑及其在治療老年癡呆及其他疾病中的用途

[2][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)]CN201810736569.2苯并噁嗪酮類(lèi)衍生物及其應(yīng)用

[3][中國(guó)發(fā)明]CN201780035294.3可用作SHP2抑制劑的新型雜環(huán)衍生物

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