24034-73-9 / 香葉基香葉醇的制備

背景及概述^[1][2]

香葉基香葉醇(all-trans-Geranylgeraniol，3，7，11，15-tetramethylhexadeca-2E，6E，10E，14-tetraenol)是一種直鏈二萜類化合物。香葉基香葉醇本身具有廣泛的生理活性，如殺毒、抗病毒和抗腫瘤等，對(duì)多種疾病有治療作用，例如潰瘍、神經(jīng)衰弱、皮膚老化、血栓、動(dòng)脈粥樣硬化和免疫缺失等(U.S.PatentNo.20030092144)。香葉基香葉醇是多種具有重要生化意義的產(chǎn)物的生化合成前體，如萜類、胡蘿卜素、甾體、膽固醇和紫杉醇(Taxol)等。香葉基香葉醇同時(shí)也是多種藥物的重要有機(jī)合成中間體，如輔酶Qn(I)、維生素K(II和III)系列化合物等。

制備^[1]

1)反式8-羥基乙酸香葉酯的合成

在250ml三口燒瓶中加入28.5ml65％叔丁基過氧化氫溶液，4.8g二氧化硒和50ml二氯甲烷溶液，0℃下攪拌1小時(shí)然后滴加19.2ml乙酸香葉酯。滴加完畢后，升至室溫?cái)嚢枰欢螘r(shí)間。減壓脫除大部分溶劑，加入乙醚溶解，用亞硫酸鈉溶液洗滌，處理后得淡黃色油狀物，不經(jīng)分離用于下一步合成。

在250ml三口燒瓶中加入80ml甲醇和上步反應(yīng)所得的油狀物，加入2.0g硼氫化鈉，加完后繼續(xù)攪拌一段時(shí)間。加入氯化銨溶液和飽和食鹽水，用乙醚萃取，處理后得到11.8g黃色油狀液體，產(chǎn)率62％，經(jīng)1H-NMR分析確證為所需產(chǎn)物。

2)反式8-溴代乙酸香葉酯的合成

向250ml三口燒瓶中加入2.13g反式8-羥基乙酸香葉酯的無水乙醚溶液，加入0.4ml無水吡啶，冰鹽浴冷卻。滴加0.38ml三溴化磷的無水乙醚溶液，滴加完畢后保溫一段時(shí)間，然后升至室溫后繼續(xù)攪拌一段時(shí)間。用乙醚萃取，處理后得到淺黃色油狀產(chǎn)物2.34g，產(chǎn)率85％。經(jīng)1H-NMR分析確證為所需產(chǎn)物。

3)9-砜基香葉基香葉醇的合成

3.336g香葉基砜和3.3g8-溴乙酸香葉酯溶于50ml無水DMF中，冰鹽浴冷卻。劇烈攪拌下，加入叔丁醇鉀2.0g，繼續(xù)攪拌4小時(shí)。加入飽和食鹽水，乙醚萃取，處理后得產(chǎn)物4.3g，產(chǎn)率77％。經(jīng)1H-NMR分析，確證為所需產(chǎn)物。

4)香葉基香葉醇的合成

0.4g砜溶于無水乙醚，加入到100ml三口燒瓶中，體系降溫至-65～-78℃，加入液態(tài)甲胺。0.35g鋰帶切割后投入到反應(yīng)體系中，劇烈攪拌一段時(shí)間。加入異戊二烯、甲醇和氯化銨淬滅反應(yīng)。升至室溫，將反應(yīng)溶液傾入含乙醚的冰水中，分液，水相用乙醚萃取，合并有機(jī)相，處理后得淺黃色油狀產(chǎn)物0.26g，產(chǎn)率89％。產(chǎn)物經(jīng)lH-NMR確證為香葉基香葉醇。

應(yīng)用^[3]

香葉基香葉醇可用于2，3-環(huán)氧香葉基香葉醇的制備，其中環(huán)氧在甲苯中用叔丁基氫過氧化物在釩存在下進(jìn)行。5.0g(0.0172mol)香葉基香葉醇在25ml甲苯中的溶液用50mg三(乙?；?釩(0.8mol％)處理，在氮?dú)庀禄亓鲾嚢?，滴?.76ml在甲苯中的3.3M叔丁基氫過氧化物(0.019mol)。加完后，停止加熱，將混合物冷卻到室溫。薄層色譜法分析顯示起始物料完全轉(zhuǎn)化為單一產(chǎn)物。反應(yīng)混合物用約50ml約5％亞硫酸鈉水溶液處理，攪拌10分鐘和傾析。有機(jī)相用水、5％碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑得到5.28g(98％)淺黃色油狀產(chǎn)物。NMR分析支持2，3-環(huán)氧香葉基香葉醇的所需結(jié)構(gòu)。

主要參考資料

[1][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN03150555.4香葉基香葉醇的合成方法

[2]吳偉鵬,于洪巍,葉麗丹,周萍萍,姚震,邊旗.基于關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)代謝流重排提高釀酒酵母的香葉基香葉醇產(chǎn)量[J].高?；瘜W(xué)工程學(xué)報(bào),2018,32(04):877-884.

[3][中國發(fā)明]CN99808256.2生產(chǎn)維生素E的方法