23828-92-4 / 鹽酸氨溴索的精制方法

背景及概述^[1]

鹽酸氨溴索(ambroxolhydrochloride)又稱鹽酸溴環(huán)己胺醇，化學(xué)名為反式?4?[(2?氨基3.5?二溴芐基)氨基]環(huán)己醇鹽酸鹽，是由德國勃林格殷格翰公司研發(fā)的黏液溶解劑。該藥于20世紀(jì)80年代初在德國上市，隨后在法國、意大利、日本、西班牙等許多國家相繼上市，用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的各種急慢性呼吸道疾病的祛痰治療，其療效肯定，不良反應(yīng)小，近幾年在我國主要城市的重點(diǎn)醫(yī)院用藥排名中一直居前。

鹽酸氨溴索是新一代呼吸道粘液調(diào)節(jié)劑，具有優(yōu)越的祛痰效能，并對(duì)肺泡表面活性物質(zhì)的合成與分泌具有顯著的促進(jìn)作用。鹽酸氨溴索能刺激支氣管粘液腺分泌更易于流動(dòng)的粘液，使痰液稀釋，粘稠性降低，并且能增加肺表面活性物質(zhì)的生成與分泌，從而降低氣道阻力，降低粘液的附著力，激活粘液纖毛功能，促進(jìn)粘液纖毛轉(zhuǎn)動(dòng)。與第一代和第二代祛痰藥物相比，鹽酸氨溴索除具有強(qiáng)大的粘液溶解作用外，其最大特點(diǎn)在于它能刺激肺泡II型細(xì)胞，促進(jìn)肺泡表面活性物質(zhì)的合成與分泌，從而有力地增加粘液運(yùn)轉(zhuǎn)，促進(jìn)排痰。

精制方法^[1]

（1）氨溴索中間體的合成

在潔凈無水的反應(yīng)瓶中加入10g對(duì)氨基環(huán)己醇，加入180ml的無水乙醇，快速攪拌溶解，溶清以后依次加入16.5g氫氧化鉀、0.1gDMAP、1.2g4?二甲氨基環(huán)己醇，控制溫度60℃緩慢分批次加入40g式（I）化合物，繼續(xù)控制溫度60℃反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，控制溫度45℃減壓蒸出110ml的無水乙醇，將濃縮料液控制時(shí)間1小時(shí)緩慢降溫至5℃，養(yǎng)晶1小時(shí)，抽濾，干燥，得氨溴索中間體，不需要精制直接用于下一步反應(yīng)。反應(yīng)式如下：

（2）鹽酸氨溴索粗品的合成

在潔凈無水的反應(yīng)瓶中加入160ml的乙醇，加入65ml水、59ml的濃鹽酸和25ml的冰醋酸，控制溫度45℃加入36g氨溴索中間體，攪拌反應(yīng)1小時(shí)，然后降溫至20℃左右，緩慢加入120ml的水，產(chǎn)品大量析出，將料液降溫至0℃養(yǎng)晶2小時(shí)，抽濾、干燥的鹽酸氨溴索粗品。收率71%。其反應(yīng)式如下：

（3）鹽酸氨溴索的精制

在反應(yīng)瓶中加入260ml的水，加入25g的鹽酸氨溴索粗品，升溫至70℃攪拌1小時(shí)，產(chǎn)品基本溶解，加入2.0g活性炭，保持70℃脫色20分鐘，保溫過濾，收集濾液，緩慢將濾液溫度降至55℃，保持該溫度及攪拌速度20轉(zhuǎn)/分鐘，攪拌30分鐘，然后再緩慢將料液溫度降溫至45℃，控制攪拌速度15轉(zhuǎn)/分鐘，加入0.5g鹽酸氨溴索晶種，控制該溫度及攪拌速度養(yǎng)晶1小時(shí)，然后再將溫度降溫至20℃養(yǎng)晶20分鐘，養(yǎng)晶結(jié)束再次緩慢降溫至10℃左右養(yǎng)晶1.5小時(shí)，抽濾、干燥得鹽酸氨溴索成品。MS、‘HNMR與結(jié)構(gòu)相符。

溶解方法^[2]

一種鹽酸氨溴索原料的溶解方法，其中，所述步驟包括：

S100、取注射用水25L于磁力攪拌不銹鋼桶內(nèi)，并加入3.0kg枸櫞酸、2.4kg磷酸氫二鈉、1.5kg亞硫酸氫鈉的輔料，以60轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速攪拌10分鐘，待輔料溶解后，加入0.9kg的鹽酸氨溴索，并以60轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速攪拌10分鐘，制得鹽酸氨溴索濃配液待用；

S200、向稀配罐中加入鹽酸氨溴索濃配液，并加入注射用水至3000L，再以60轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速攪拌10分鐘，制得鹽酸氨溴索初始溶液；

S300、所制得的鹽酸氨溴索初始溶液經(jīng)過鈦棒過濾器循環(huán)過濾10分鐘，使其混合均勻，并在50℃-60℃下經(jīng)過第一道折疊濾芯過濾器和第二道折疊濾芯過濾器分別循環(huán)精濾10分鐘，制得所述鹽酸氨溴索溶液。

生產(chǎn)方法^[3]

一種鹽酸氨溴索的生產(chǎn)方法，包括如下步驟：

（a）席夫堿的合成：在干燥的2000L搪瓷玻璃反應(yīng)釜中，加入3,5-二溴-2-氨基苯甲醛400kg，反式對(duì)氨基環(huán)己醇175kg，甲苯175kg，升溫至回流溫度，回流20小時(shí)，得到目標(biāo)席夫堿；

（b）氨溴索粗品的合成：在干燥的2000L搪瓷玻璃反應(yīng)釜中，加入步驟（a）所得的席夫堿和甲醇1300kg，攪拌30分鐘后，控制溫度在30~35℃下，分批次加入硼氫化鉀120kg，20~25℃下保溫反應(yīng)20h后蒸餾溶劑，降溫至0~10℃析出固體，過濾得到氨溴索粗品；

（c）鹽酸氨溴索粗品的合成：在潔凈的2000L搪瓷玻璃反應(yīng)釜中，加入丙酮，將步驟（b）中所得氨溴索粗品溶解在丙酮中，滴加鹽酸150kg至pH值為3.2，20~25℃下攪拌30分鐘后降溫至-10℃養(yǎng)晶2小時(shí)，得到鹽酸氨溴索粗品；

（d）鹽酸氨溴索的精制：在潔凈的5000L反應(yīng)釜中，將步驟（c）中所得鹽酸氨溴索粗品加入500kg，再加入有乙醇1500kg和水1500kg組成的混合溶劑，升溫至回流溫度使鹽酸氨溴索粗品完全溶解，攪拌，加入活性炭20kg脫色，降溫至-5℃~0℃，養(yǎng)晶3h，過濾得到鹽酸氨溴索精制品482kg，產(chǎn)品純度為99.2%以上，收率為96%以上。

參考文獻(xiàn)

[1][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN201310045450.8一種鹽酸氨溴索化合物的精制方法

[2][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN201510050367.9一種鹽酸氨溴索原料的溶解方法

[3][中國發(fā)明]CN201610122943.0一種鹽酸氨溴索的生產(chǎn)方法