23736-58-5 / 氯唑芐星青霉素的制備方法

背景及概述^[1]

氯唑芐星青霉素是一種半合成廣譜抗生素，是氯唑西林鈉的二芐基乙二胺鹽，其腸道吸收較好且迅速，不受食物干擾，血液濃度較高，持續(xù)時(shí)間久，能有效治療葡萄球菌和鏈球菌引起的感染。

制備方法^[1]

25℃下，將10.0g氯唑西林鈉加入100ml純化水中，攪拌溶解，pH控制在6.0－8.0之間，加入100ml95vl%的乙醇，制成溶液A；

將4.5gN,N'?二芐基乙二胺二 醋酸（DBED，下同）溶于45ml純化水中，加入45ml95vl%乙醇，制成溶液B。

向溶液B中預(yù)加入溶液A總量的15%，攪拌至出晶，養(yǎng)晶10分鐘，繼續(xù)流加溶液A，30分鐘加完，進(jìn)行成鹽反應(yīng)4h，得氯唑芐星青霉素混懸液，過(guò)濾，乙酸乙酯洗滌，抽濾，50℃真空干燥，得氯唑芐星青霉素成品，收率為90.0%，晶粒100μm，pH為5.6，含量為95.1%。

本發(fā)明采用水－緩沖劑混合溶液做為反應(yīng)溶劑，并通過(guò)對(duì)緩沖劑的種類和濃度進(jìn)行選擇，同時(shí)，還對(duì)加料方式進(jìn)行改進(jìn)，從而使得反應(yīng)保持平穩(wěn)的過(guò)飽和度，進(jìn)而有效的控制了產(chǎn)品爆發(fā)成核，最終得到長(zhǎng)方體晶型的氯唑芐星青霉素，由此，可有效減少雜質(zhì)的包藏、包埋、吸附等，這不僅有利于產(chǎn)品的洗滌，從而可提高產(chǎn)品質(zhì)量，另外，也便于制劑的分裝使用。

另一方面，本發(fā)明在a、b步驟中采用了低毒的三類溶劑作為緩沖溶劑，對(duì)人員和環(huán)境的污染低，可有效降低產(chǎn)品殘留溶媒的毒性，提高產(chǎn)品的安全性，符合清潔生產(chǎn)的要求。

本發(fā)明還通過(guò)對(duì)養(yǎng)晶時(shí)間的控制方式，以得到形成的晶體更大，晶型更加完整的氯唑芐星結(jié)晶。

本發(fā)明選擇氯唑西林鈉產(chǎn)品為原料，也使得生產(chǎn)過(guò)程簡(jiǎn)單可控，為得到收率高、純度高、晶型及晶體粒度更加可控的產(chǎn)品，提供了保障。

圖1為所制晶體圖片。

主要參考資料

[1] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201210191099.9 氯唑芐星青霉素的制備方法