23674-86-4 / 二氟潑尼酯的藥理作用及應(yīng)用

背景及概述^[1]

眼科術(shù)后快速解決炎癥和疼痛非常重要。據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)每年大約有500萬(wàn)的眼外科手術(shù)，其中主要是白內(nèi)障外科治療和晶狀體置換。盡管有先進(jìn)的小切口技術(shù)和改善的晶狀體乳化法，術(shù)后許多患者還是存在一定程度的炎癥。手術(shù)創(chuàng)傷會(huì)改變血—房水屏障，導(dǎo)致房水內(nèi)蛋白質(zhì)泄漏。如果炎癥不及時(shí)處理，會(huì)干擾視力的恢復(fù)，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，包括疼痛、不適、畏光、角膜水腫和囊樣黃斑水腫(CME)。臨床上CME是致盲性黃斑病變之一，能否及時(shí)診治對(duì)視力預(yù)后影響極大。因?yàn)榛颊叩陌l(fā)病情況很難預(yù)知，在美國(guó)術(shù)后常用甾體激素或非甾體抗炎藥進(jìn)行局部防治。2008年6月23日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)由SirionTherapeutics公司研制的0.05%二氟潑尼酯眼用乳液(Difluprednate，Durezol)上市，用于治療術(shù)后局部炎癥和疼痛。二氟潑尼酯(醋酸丁酸二氟強(qiáng)的松龍)是一種潑尼松龍的二氟化的衍生物，有強(qiáng)效的抗炎活性。分子式為C27H34F2O7，相對(duì)分子質(zhì)量為508.56，其結(jié)構(gòu)與其它皮質(zhì)激素類藥物相似，氟化在碳6位和碳9位，為有效部位。

藥理作用及應(yīng)用^[1]

許多種刺激因子引發(fā)的炎癥反應(yīng)會(huì)延緩傷口愈合，皮質(zhì)激素類藥物能夠抑制這些炎癥反應(yīng)的發(fā)生，減少與炎癥相關(guān)的浮腫，纖維素沉積，毛細(xì)管膨脹，白細(xì)胞遷移，毛細(xì)管增殖，成纖維細(xì)胞增殖，膠原沉淀和瘢痕形成。目前對(duì)眼用皮質(zhì)激素類藥物的作用機(jī)制還不明顯。但通常認(rèn)為，皮質(zhì)激素是通過(guò)誘導(dǎo)磷酸脂酶A2抑制劑發(fā)生作用的?；ㄉ南┧崾峭ㄟ^(guò)磷酸脂酶A2從膜磷脂中釋放的。該假設(shè)認(rèn)為這些蛋白質(zhì)通過(guò)阻止炎癥介質(zhì)的共同前體花生四烯酸的釋放，來(lái)控制起作用的炎癥介質(zhì)如前列腺素和白細(xì)胞介素的生物合成。該藥起初為皮膚用藥，作為眼科用藥能快速有效地穿過(guò)角膜上皮。然后快速地去乙酰化轉(zhuǎn)化為一種活性代謝物二氟潑尼松丁酸鹽(DFB)，是強(qiáng)活性的皮質(zhì)類固醇受體激動(dòng)劑。這一活性成分會(huì)轉(zhuǎn)化為非活性代謝物。與其他常用的甾體類眼藥不同的是，二氟潑尼酯不用苯扎氯胺做防腐劑。這種四價(jià)銨是一種洗滌劑，通過(guò)乳化細(xì)胞膜脂質(zhì)體，破壞細(xì)胞壁。苯扎氯胺可破壞淚液膜的穩(wěn)定性，對(duì)角膜和結(jié)膜上皮有毒性作用，導(dǎo)致免疫性過(guò)敏反應(yīng)。為避免這些不良反應(yīng)的發(fā)生，二氟潑尼酯用山梨酸做防腐劑，山梨酸對(duì)眼部組織的刺激和破壞小。

藥動(dòng)學(xué)^[1]

臨床前藥代動(dòng)力學(xué)和毒性研究表明，0.05%二氟潑尼酯眼用乳液每日給藥4次對(duì)眼部無(wú)毒性作用。臨床前對(duì)房水濃度的研究表明，乳劑比懸濁液的生物利用度高40%。家兔單劑量或多劑量給藥后，二氟潑尼酯經(jīng)乙?；⒎植加诮悄ぃY(jié)膜，虹膜，睫狀體，房水，視網(wǎng)膜，脈絡(luò)膜，而在血液中沒(méi)有蓄積。此外，在葡萄膜炎和術(shù)后炎癥的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)改變藥物劑量可改變二氟潑尼酯眼用乳液的抗炎強(qiáng)度。用于輕度炎癥時(shí)，0.05%濃度的二氟潑尼酯與0.1%倍他米松磷酸鈉的效果相當(dāng)，而用于重度炎癥時(shí)，比倍他米松的效果更好。二氟潑尼酯在體內(nèi)去乙?；D(zhuǎn)化為一種活性代謝物，6-二氟潑尼松-丁酸鹽(DFB)。臨床藥動(dòng)學(xué)研究表明，經(jīng)眼連續(xù)給藥，藥物吸收入血量極少。本藥0.01%或0.05%每次2滴，每天4次給藥，連續(xù)7d后血漿中藥物濃度未能達(dá)到可檢測(cè)值(50ng/mL)。

藥物相互作用^[1]

在手術(shù)和術(shù)后可以使用抗生素，在試驗(yàn)前兩周可制定伴隨用藥的給藥方案。如有必要，可低劑量口服阿司匹林阻止血小板聚集。在手術(shù)或術(shù)后，做眼底鏡檢時(shí)，可用擴(kuò)瞳劑(分別在第1d和第15d)。IOP在研究過(guò)程如有升高，可經(jīng)研究者決定，給予降眼壓藥。

不良反應(yīng)^[1]

與糖皮質(zhì)激素類眼藥相關(guān)的副反應(yīng)包括：眼內(nèi)壓升高(可能會(huì)引起視神經(jīng)損害)，視敏度和視野缺損，后囊下白內(nèi)障形成，續(xù)發(fā)眼部由單純性皰疹病毒等病原體引起的感染，并且會(huì)引發(fā)鞏膜和角膜變薄而眼球穿孔。臨床試驗(yàn)中受試者發(fā)生不良反應(yīng)的幾率為5%～15%，包括角膜水腫，結(jié)膜和睫狀體的充血，目痛，畏光，后被膜渾濁，前房閃光，結(jié)膜水腫，眼瞼發(fā)炎。其他不良反應(yīng)包括視力敏銳度減退，點(diǎn)狀角膜炎，眼部炎癥和虹膜炎在受試者中發(fā)生的幾率為1%～5%。有少于1%的受試者出現(xiàn)用藥部位不適或有刺激感，角膜色素沉著和角膜紋、鞏膜外層炎、眼搔癢、眼瞼刺激和結(jié)痂、異物感、流淚增多、黃斑水腫、鞏膜充血和眼葡萄膜炎。上述不良反應(yīng)的發(fā)生可能與手術(shù)的結(jié)果有關(guān)?？傮w上，治療組不良反應(yīng)癥狀比安慰劑組少。治療組無(wú)嚴(yán)重的不良反應(yīng)癥狀，全身非眼科的不良反應(yīng)也很少。大多數(shù)全身癥狀都在少數(shù)患者中發(fā)生，均小于治療組人數(shù)的2%，只有便秘的發(fā)生率為總?cè)藬?shù)的2.1%。研究期間，安慰劑組中有1例患者死于中風(fēng)，與用藥無(wú)關(guān)。

制備^[2]

二氟潑尼酯的制備方法如下：

第一步：中間體2：4，9(11)-二烯孕甾-17α，21-二羥基-3，20-二酮-21-乙酸酯。將20.2g氫化可的松-21醋酸酯加至250ml三口反應(yīng)瓶中，加入100mlDMF和17.4g吡啶，攪拌，固體不溶，緩慢升溫至50℃左右，滴加入14.9g甲磺酰氯，完全加入后呈淡黃色。升溫至82℃，反應(yīng)液先變澄清后變渾濁，反應(yīng)2h，TLC監(jiān)控反應(yīng)結(jié)束，停止加熱，降至室溫，將反應(yīng)液加至300ml甲醇中析晶，降溫至0℃左右攪拌1h后過(guò)濾，得到白色固體18.5g，收率95.85％，純度≥98％。

第二步：中間體3：4，9(11)-二烯-17α，21-二羥基-3，20-二酮-21-乙酸酯17α-丁酸酯。將9.7g中間體2與0.97gDMAP，14.8g吡啶以及50ml乙腈加至250ml三口瓶中，加入59.8g丁酸酐，攪拌，升溫至83℃反應(yīng)23h后TLC監(jiān)控反應(yīng)結(jié)束，降至室溫，濃縮乙腈，降至室溫?cái)嚢?h后過(guò)濾，用少量乙腈洗滌，得到白色固體10.3g，收率90％，純度≥98％。

第三步：中間體4：孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮-21-乙酸酯-17α-丁酸酯。將9.1中間體3與45ml二氧六環(huán)加至100ml三口瓶中，氮?dú)庵脫Q，加入6.8gDDQ以及催化量的叔丁基二甲基氯硅烷，室溫條件下攪拌反應(yīng)過(guò)夜，TLC監(jiān)控反應(yīng)結(jié)束，濃縮二氧六環(huán)，用DCM溶解，過(guò)濾不溶物，然后用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥后濃縮DCM，得到棕色油狀物，柱層析得到白色固體7.7g，收率85％，純度≥98％。

第四步：中間體5：孕甾1，3，5，9(11)-四烯-3，20-二酮-3，21-二乙酸酯-17α-丁酸酯。將4.5g中間體4與36ml乙酸異丙烯酯加至100ml三口瓶中，緩慢滴加0.5ml濃硫酸，滴畢攪拌15min后升溫至85℃反應(yīng)1h，TLC監(jiān)控反應(yīng)結(jié)束，降溫至35℃左右，加入2ml三乙胺淬滅反應(yīng)，加入水，用EA萃取3次，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉，濃縮EA得到棕色油狀物，柱層析后得到白色固體4.0g，收率80.65％，純度≥97％。

第五步：中間體6：孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮-21-乙酸酯-6-氟-17α-丁酸酯。將3.7g中間體5與20ml乙腈加至50ml三口瓶中，降溫至-6℃，加入3.2gSelectfluor試劑與6ml乙腈的混合物，加畢，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)5h，TLC監(jiān)控反應(yīng)結(jié)束，加入水，EA萃取，分出EA層，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮EA，得到淡棕黃色固體3.2g混旋體；將混旋體與16ml乙酸加至100ml三口瓶中，通入HCl氣體，直至固體完全溶解，繼續(xù)攪拌反應(yīng)5h，TLC監(jiān)控反應(yīng)結(jié)束，加入水析晶，過(guò)濾，得到棕色固體3.0g，收率80％，純度≥98％。

第六步：中間體7：6α-氟-9β-溴-11β-羥基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-乙酸酯-17α-丁酸酯。將2.4g中間體6與12ml二氧六環(huán)加至50ml三口瓶中，加入0.5g高氯酸，攪拌15min后，緩慢加入2.85gNBS，溶液澄清，室溫條件下反應(yīng)5h，TLC監(jiān)控反應(yīng)結(jié)束，用10％亞硫酸鈉溶液淬滅反應(yīng)，加入水，EA萃取，分出EA層，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮EA，得到純品2.3g，收率80％，純度純度≥98％。

第七步：中間體8：6α-氟-9β，11β-環(huán)氧-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-乙酸酯-17α-丁酸酯。將1.7g中間體7與17ml丙酮加至50ml三口瓶中，加入0.6g碳酸鈉，升溫至回流反應(yīng)過(guò)夜，TLC監(jiān)控反應(yīng)結(jié)束，加入水，EA萃取，分出EA層，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮EA，得到棕色油狀物，柱層析得到白色固體1.2g，收率82％，純度≥99.0％

第八步：二氟潑尼酯：6α，9α-氟-11β-羥基-4-烯-孕甾-3，20-二酮-17-丁酸酯-20-乙酸酯。將200mg中間體8與5ml加至50ml聚四氟乙烯反應(yīng)瓶中，降溫至-25℃，加入2ml的HF吡啶溶液，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)4h，TLC監(jiān)控反應(yīng)結(jié)束，用30％的氫氧化鈉溶液調(diào)pH至7.5，再用酸洗，飽和食鹽水洗，分出DCM層，無(wú)水硫酸鈉干燥后濃縮DCM，得到棕黃色油狀的液體，柱層析得到160mg白色固體，收率80％，純度≥99.0％。

主要參考資料

[1] 二氟潑尼酯眼用乳液介紹

[2] CN201611195527.X一種二氟潑尼酯的制備方法