2365-48-2 / 巰基乙酸甲酯的合成路徑及在有機(jī)合成中的應(yīng)用

背景及概述^[1][2][3]

巰基乙酸甲酯，又稱硫代乙醇酸甲酯、氫硫基乙酸甲酯等，是農(nóng)藥、醫(yī)藥、煙用香料和食品香料合成的重要中間體。目前，巰基乙酸甲酯的一般生產(chǎn)方法，普遍對(duì)主要原料巰基乙酸純度要求高?？墒歉呒兌葞€基乙酸在高分子化學(xué)和醫(yī)藥合成的中間體合成領(lǐng)域用途廣泛，加之提純困難，產(chǎn)量有限，相當(dāng)一部分依賴進(jìn)口。不僅供不應(yīng)求，且價(jià)格高昂。

合成方法^[1][2]

合成路徑1：

以巰基乙酸和甲醇為起始原料，在1000L的帶有電動(dòng)攪拌器、冷凝器和溫度計(jì)的反應(yīng)裝置中，加入純度為%的巰基乙酸131.4Kg（1000mol）和純度為95.0%的甲醇134.7Kg（4000mol）以及活化劑質(zhì)量濃度為20%的對(duì)甲苯磺酸甲醇溶液1.60Kg，在45℃下回流攪拌反應(yīng)4小時(shí)，停止攪拌，再加入活化劑質(zhì)量濃度為20%的對(duì)甲苯磺酸甲醇溶液1.06Kg，在55℃下繼續(xù)回流攪拌反應(yīng)4小時(shí)，用分液裝置分出酯層（下層），將酯層進(jìn)行減壓蒸餾，分出前餾分，巰基乙酸甲酯和釜底。前餾分約10Kg，經(jīng)靜置，可分出2Kg水，巰基乙酸甲酯粗酯8Kg（含量為90%）；巰基乙酸甲酯為85Kg（含量為98.5%），殘留釜底量大約10Kg，其中：巰基乙酸甲酯含量為10.0%，未反應(yīng)的巰基乙酸含量為80.0%，釜底殘液可繼續(xù)進(jìn)行下一次酯化反應(yīng)。釜底殘液中酸回收，總的平均收率可以達(dá)到85%。

合成路徑2：

將計(jì)量的甲醇加入到帶回流冷凝器的反應(yīng)器中，開啟攪拌，加入計(jì)量的硫代硫酸鈉，升溫到回流，溫度為65~75℃，在3小時(shí)內(nèi)緩慢滴加規(guī)定量的氯乙酸甲酯，控制反應(yīng)溫度終溫在70~80℃，維持溫度繼續(xù)反應(yīng)50分鐘后緩慢提高反應(yīng)溫度，回收甲醇，時(shí)間為280~300分鐘，終溫為80~85℃，再將回收甲醇后的物料冷卻到室溫，在攪拌下緩慢加入規(guī)定量的濃鹽酸，控制時(shí)間在20分鐘內(nèi)，終溫在80~85℃ ，水解反應(yīng)2.5小時(shí)，將物料冷卻到30~40℃，分四次加入規(guī)定量的鋅粉，每次間隔20分鐘，升溫到45℃，繼續(xù)反應(yīng)50分鐘，降溫到20~25℃，將物料過濾，以計(jì)量的氯仿萃取濾液4次，合并萃取相，將萃取相進(jìn)行真空分餾，分離回收氯仿，在真空度為0.088~0.099WPa下收集60~64℃餾分為產(chǎn)品巰基乙酸甲酯。

應(yīng)用領(lǐng)域^[3][4][5]

1.制備藥物鹽酸阿替卡因

使36-39mo1巰基乙酸甲酯和2-5L（37-40mo1）2-甲基丙烯腈在11-14L甲醇鈉和甲醇的混合溶液（由金屬鈉0.8-1.1kg制備）中反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH值為7并滴加30%過氧化氫4-7L（4-7mol），然后再向反應(yīng)體系中滴加濃鹽酸3.5L，減壓濃縮得中間化合物B；將3-5kg（18-21mo1）中間化合物B溶解于含4-6L（55-58mo1）吡啶的25L二氯甲烷中，滴加α-氯代丙酰氯3-5L（37-40mo1），反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)混合物經(jīng)洗滌、干燥和減壓濃縮得中間化合物C，將中間化合物C 2-4kg（10-13mo1）用3-6L二甲亞砜溶解并滴加到含1-3L（24-279mo1）正丙胺和21-40L二甲亞砜的溶液中，反應(yīng)結(jié)束后，與冰水混合，用乙酸乙酯提取，干燥，減壓濃縮得油狀物，然后用丙酮溶解該油狀物，并用濃鹽酸調(diào)pH值為5-6，結(jié)晶，過濾，干燥得鹽酸阿替卡因粗品。其合成路線如下。

2.制革中的護(hù)毛脫毛劑

巰基乙酸甲酯能有效地進(jìn)攻與毛根相連的結(jié)締組織，更有效的脫毛，保持浸灰液中的毛發(fā)完整。保毛脫毛的制革步驟如下：

（1）浸水：稱取100重量份生皮放入轉(zhuǎn)鼓中，加入200重量份清水，0.15重量份浸水助劑，0.2重量份防腐劑，于28℃下，轉(zhuǎn)4小時(shí)；加入0.2份純堿，繼續(xù)轉(zhuǎn)動(dòng)6小時(shí)；出鼓，擦掉皮表面的水分；

（2）護(hù)毛脫毛：取上述處理過的生皮100重量份于轉(zhuǎn)鼓中，加入100重量份的水，0.1重量份的保毛脫毛劑，28℃下轉(zhuǎn)15分鐘，停15分鐘，重復(fù)5次；加入0.1重量份硫化鈉轉(zhuǎn)4小時(shí)，分離除毛；

（3）浸灰：繼續(xù)加入100重量份水，2.0重量份水化石灰，1.0重量份浸灰助劑，0.2重量份防腐劑，28℃下轉(zhuǎn)60分鐘，停轉(zhuǎn)浸泡60分鐘，然后繼續(xù)轉(zhuǎn)動(dòng)10分鐘，停轉(zhuǎn)浸泡60分鐘，總共8小時(shí)；出鼓；

（4）水洗：稱取上述處理好的灰皮100重量份于轉(zhuǎn)鼓中，加入100重量份水，0.2重量份水洗助劑，28℃下轉(zhuǎn)動(dòng)30~60分鐘，出鼓。浸水助劑為重量份配比1:0.5的月桂基硫酸鈉：壬基酚聚氧乙烯；聚氧丙烯醚；保毛脫毛劑為巰基乙酸甲酯；浸灰助劑為殼聚糖；水洗助劑為十二烷基聚氧乙烯磷酸酯。

3.制備非甾體類抗炎藥中間體

丙烯腈氯化后與巰基乙酸甲酯在甲醇鈉中N₂氣氛保護(hù)下反應(yīng)得到2-羧甲基-3-氨基噻吩，胺基取代為磺酰氯基后再氯化，與甲胺反應(yīng)得到5-氯-2-羧酸甲酯-3-甲胺基磺酰噻吩。5-氯-2-羧酸甲酯-3-甲胺基磺酰噻吩（MCMTC）是一種非甾體類抗炎藥重要中間體，可以合成氯諾昔康、替諾昔康以及其他抗血脂類及治療風(fēng)濕病藥物。

主要參考資料

[1] 張華幫，姜淑珍，胡震生，一種生產(chǎn)巰基乙酸甲酯的方法，CN 200910015854，申請(qǐng)日2009-06-01

[2] 劉連生，一種巰基乙酸甲酯的合成方法，CN 201010565160，申請(qǐng)日2010-11-30

[3] 馬其勝，朱學(xué)娟，李保琴，一種鹽酸阿替卡因的制備方法，CN 201110216423，申請(qǐng)日2011-07-28

[4] 黃奇然，陳小丹，湯小燕，一種保毛脫毛的制革方法，CN 201010114475，申請(qǐng)日2010-02-10

[5] 顏繼忠，俞建生，程冬萍，5-氯-2-羧酸甲酯-3-甲胺基磺酰噻吩，CN 200810062966，申請(qǐng)日2008-07-14