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克霉唑，化學(xué)名為1-[(2-氯苯基)二苯甲基]-1H-咪唑。克霉唑為廣譜抗真菌藥，對多種真菌尤其是白色念珠菌具有較好的抗菌作用，其作用機制是抑制真菌細胞膜的合成以及影響其代謝過程。對淺表真菌及某些深部真菌均有抗菌作用。
一種克霉唑的制備方法，包括步驟一和步驟二，總反應(yīng)流程式為：
步驟一：將(2-氯苯基)二苯基甲醇氯化成(2-氯苯基)二苯基氯甲烷，具體操作如下：
向2L三口瓶中加入1L甲苯和100g(2-氯苯基)二苯基甲醇，攪拌溶解后加入5ml N,N-二甲基甲酰胺和10g氯化亞砜，升溫至60～65℃引發(fā)，引發(fā)后開始滴加91g氯化亞砜，過程中控制溫度不超過65℃，滴加完畢后，保溫在60～65℃下攪拌2h。
反應(yīng)完畢后，升溫至90～95℃，開始常壓蒸餾，待無明顯餾分流出后繼續(xù)蒸餾2h。降溫至30～35℃，并在該溫度下減壓蒸餾，收集130mL餾分。將反應(yīng)液升溫至40～45℃，并在該溫度下減壓蒸餾，收集390mL餾分。剩余物降溫至20～30℃得到(2-氯苯基)二苯基氯甲烷甲苯溶液溶液。
步驟二：將(2-氯苯基)二苯基氯甲烷與咪唑縮合成克霉唑，具體操作如下：
氮氣保護下，向上述中間體(2-氯苯基)二苯基氯甲烷甲苯溶液中加入35g咪唑，滴加51mL三乙胺，滴加過程中控制溫度不超過35℃。滴加完畢后，在20～30℃下繼續(xù)攪拌1h，然后將反應(yīng)液升溫至40～50℃，保溫反應(yīng)2h。
反應(yīng)結(jié)束后，將熱水換成涼水，向反應(yīng)液中加入330g飽和碳酸氫鈉水溶液(30g碳酸氫鈉溶于300m L)，繼續(xù)攪拌0.5h，分液。有機相用300m L純化水洗滌三次，再用300L飽和食鹽水洗滌一次。55～65℃減壓蒸餾至無明顯餾分流出。向剩余物中加入200m L異丙醇，加熱至65～75℃，攪拌溶解，加入5g活性炭，保溫攪拌0.5h，熱慮，濾液降溫至-5～5℃，加入少量晶種，保溫攪拌12h，過濾，干燥得到克霉唑。
取4mmol 2-氯代三苯甲基氯、8mmol的咪唑和8mmol的碳酸鈉，加入20mL的六氟異丙醇(HFIP)，在室溫下(25℃)攪拌進行反應(yīng)48h。反應(yīng)完成后，通過TLC確定反應(yīng)情況，濃縮、柱色譜分離。經(jīng)檢測反應(yīng)產(chǎn)率為92％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.46(s,1H),7.41(d,J＝7.7Hz,1H),7.34(d,J＝1.2Hz,7H),7.24(d,J＝8.0H z,1H),7.20(d,J＝1.3Hz,4H),7.06(s,1H),6.93(d,J＝7.8Hz,1H),6.75(s,1H)。13CNMR(125MHz,CDCl3)δ140.90,140.38,139.13,135.59,132.23,130.42,130.19,129.87,128.43,128.17,128.03,127.04,121.59,75.10。
寧陵縣人民醫(yī)院婦產(chǎn)科常娜分析了陰道用乳酸桿菌活菌膠囊聯(lián)合克霉唑陰道片在霉菌性陰道炎患者中的應(yīng)用效果。方法：選取2018年2月至2019年7月寧陵縣人民醫(yī)院收治的霉菌性陰道炎患者95例,依據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組（47例）和研究組（48例）。對照組予以克霉唑陰道片治療,研究組予以陰道用乳酸桿菌活菌膠囊聯(lián)合克霉唑陰道片治療,比較兩組療效,治療前后癥狀積分、陰道微生態(tài)指標(biāo)[分泌型免疫球蛋白A（SIgA）、乳酸脫氫酶（LDH）水平],復(fù)發(fā)率。結(jié)果：研究組總有效率（97.92%）顯著高于對照組（80.85%）,差異顯著（P <0.05）。治療后,研究組癥狀積分顯著低于對照組,差異顯著（P <0.05）。治療后,研究組SIgA、LDH水平顯著高于對照組,差異顯著（P <0.05）。隨訪6個月,研究組復(fù)發(fā)率顯著低于對照組,差異顯著（P <0.05）。結(jié)論：陰道用乳酸桿菌活菌膠囊聯(lián)合克霉唑陰道片治療霉菌性陰道炎患者,療效顯著,能明顯緩解患者癥狀,改善陰道微生態(tài),降低復(fù)發(fā)率。
[1] [中國發(fā)明] CN202010170448.3 一種克霉唑的制備方法
[2] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201711098933.9 一種克霉唑的合成方法
[3]常娜.陰道用乳酸桿菌活菌膠囊聯(lián)合克霉唑陰道片在霉菌性陰道炎患者中的應(yīng)用效果分析[J].臨床研究,2021,29(02):85-86.