23323-37-7 / N-正辛基-D-葡萄糖胺的應(yīng)用

背景及概述^[1][2]

N-正辛基-D-葡萄糖胺是用于非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥萘普生(Naproxen)、布洛芬(Ibuprofen) 和甲霜靈(Metalaxyl)等手性藥物和農(nóng)藥拆分的拆分劑。對(duì)于上述手性藥物和農(nóng)藥的拆分，已探索出多種方法，包括：生物酶法、色譜法、誘導(dǎo)結(jié)晶法和采用堿性拆分劑的普通結(jié)晶法。生物酶法和色譜法都易受條件局限，工業(yè)應(yīng)用受限；誘導(dǎo)結(jié)晶法尚需作大量的工藝條件研究；較好的是采用堿性拆分劑的普通結(jié)晶法，優(yōu)良的拆分劑首推N-正辛基-D-葡萄糖胺。以Raney鎳作催化劑，由正辛胺形成Schiff堿后催化氫化合成N-正辛基-D-葡萄糖胺，報(bào)道了通過向反應(yīng)體系中加入三乙胺，提高催化劑的活性，使反應(yīng)產(chǎn)率達(dá)到了71.4％，但沒有產(chǎn)品純度的報(bào)道。此外，現(xiàn)有工藝使用甲醇作為-洗滌劑，毒性強(qiáng)而且洗滌效果不好。

應(yīng)用^[2-4]

N-正辛基-D-葡萄糖胺是用于非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥萘普生(Naproxen)、布洛芬(Ibuprofen) 和甲霜靈(Metalaxyl)等手性藥物和農(nóng)藥拆分的拆分劑。其應(yīng)用舉例如下：

1. 拆分dl-萘普生制備d-萘普生。包括以下步驟：拆分：dl-萘普生中加入N-正辛基-D-葡萄糖胺和水，在堿性條件下加熱溶解，降溫后加d-萘普生N-正辛基-D-葡萄糖胺晶種結(jié)晶，繼續(xù)緩慢降溫，過夜，抽濾，得d-萘普生N-正辛基-D-葡萄糖胺鹽及濾液；分離：d-萘普生N-正辛基-D-葡萄糖胺鹽分離得到所述d-萘普生；dl-萘普生為干品。本發(fā)明的水法工藝拆分穩(wěn)定，質(zhì)量高，一次效果好，可革除原料的干燥步驟，加快了產(chǎn)品的產(chǎn)出率，節(jié)省了能源、人力、時(shí)間。

2. 制備右旋酮洛芬氨丁三醇。右旋酮洛芬氨丁三醇是國(guó)家四類新藥，國(guó)內(nèi)外藥效試驗(yàn)證明右旋酮洛芬氨丁三醇具有良好的解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用，且有效劑量低，不良反應(yīng)少，是一種具有開發(fā)前景的新型解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體類的抗炎藥。該方法采用酮洛芬堿化、用N-正辛基-D-葡萄糖胺拆分、分離得右旋酮洛芬粗鹽，精制分離得右旋酮洛芬精鹽，加氨丁三醇成鹽，精制得到右旋酮洛芬氨丁三醇；上述方法拆分的純度高，實(shí)現(xiàn)了對(duì)映體的重復(fù)利用；采用循環(huán)套用法拆分、消旋、再拆分，提高了前體藥物酮洛芬的利用率，前體藥物酮洛芬的利用率由原來的60%提高為70%；采用混合溶劑進(jìn)行一步成鹽結(jié)晶，大大簡(jiǎn)化了生產(chǎn)過程，生產(chǎn)成本降低，提高了產(chǎn)品質(zhì)量，收率達(dá)到70%，利于工業(yè)化生產(chǎn)。

3. 制備外消旋布洛芬((±)I)，采用主客體結(jié)晶-反應(yīng)動(dòng)力控制工藝，拆分獲得右旋-布洛芬((+)I)的方法。以N-正辛基-D-葡萄糖胺，或α-苯己胺、辛可尼丁、L-賴氨酸和葡甲胺((+)II)為主體，外消旋-布洛芬((±)I)為客體，乙醇(III)為溶劑，在常壓和溫度10~85℃下發(fā)生成鹽反應(yīng)。右旋-布洛芬((+)I)與主體拆分劑((+)II)所生成的鹽((+)I·(+)II)以晶體形式析出，而左旋-布洛芬((-)I)與拆分劑((+)II)所生成的鹽((-)I·(+)II)則溶解在溶劑中。分離出((+)I·(+)II)鹽，先在水中，用NaOH溶液調(diào)pH≥10，濾出固體(+)II后，用鹽酸調(diào)pH1~2，析出(+)I。溶在溶劑中的鹽(-)I·(+)II，經(jīng)消旋化回收((±)I)，再行拆分。各步操作嚴(yán)格控制物料比和溫度，從而控制(+)I的拆分率和質(zhì)量。一次拆分率27~33%，(+)I質(zhì)量含量≥99.5%，比旋光度[α]D為56~59°。

制備^[1]

工藝路線如下：

步驟1、催化劑的制備

30gNaOH溶于120ml水中，冰水浴冷至零度，電動(dòng)攪拌下緩慢加入30g鋁 -鎳合金，在25攝氏度以下反應(yīng)2-3小時(shí)，繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，室溫放置2- 3小時(shí)，升溫至95-100攝氏度繼續(xù)反應(yīng)2-3小時(shí)，用水洗至中性，再用乙醇 洗3遍。將制得的RaneyNi置于乙醇液面下保存?zhèn)溆谩?/p>

步驟2：N-正辛基-D-葡萄糖胺的制備

將正辛胺、葡萄糖、溶劑和催化劑按一定配比量投入高壓反應(yīng)釜中，密封，通入氫氣至1.2～1.4Mpa，升溫至55～65攝氏度，反應(yīng)2小時(shí)后，冷卻析出白色結(jié) 晶，過濾，70攝氏度下烘干2小時(shí)，得產(chǎn)品。反應(yīng)完成后，讓反應(yīng)液自然冷卻， 產(chǎn)物結(jié)晶析出，經(jīng)離心分離，產(chǎn)物用混合溶劑洗滌兩次，經(jīng)干燥得產(chǎn)品。

主要參考資料

[1] CN02134079.X高純度N-正辛基-D-葡萄糖胺的合成方法

[2] CN02138434.7右旋-布洛芬的制備

[3] CN200910062741.1右旋酮洛芬氨丁三醇的一種合成方法

[4] CN201810973187.1dl-萘普生水作溶劑拆分制備d-萘普生的方法