22972-51-6 / (1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-環(huán)己烯-1-醇的制備方法報道

背景及概述^[1]

(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-環(huán)己烯-1-醇又叫反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇，可用于合成大麻二酚(簡稱CBD)。大麻二酚是藥用植物大麻中的主要化學成分，提取自雌性大麻植株，是大麻中的非成癮性成分，具有抗痙攣、抗焦慮、抗炎、止痛等藥理作用。

制備^[1-2]

報道一、

步驟1：在反應瓶中依次加入136.23g檸檬烯，9.4g催化劑(Himi)4[(Mo8O26)]，和1.5L氯仿，最后加入90g叔丁基過氧化氫作為氧化劑，45℃反應，中控反應，反應結束后，過濾，亞硫酸鈉淬滅反應的濾液，氯仿萃取，干燥，減壓蒸出溶劑，得144g中間體1,收率94％。

步驟2：在反應瓶中加入140g中間體1,再加入517g二甲胺水溶液(40％)，回流18個小時，甲基叔丁基醚萃取，干燥，濃縮，得80g中間體2,收率88％。

步驟3：在反應瓶中依次加入80g中間體2，1.6L水，冰浴下滴加406ml雙氧水，滴畢，移除冰浴，中控反應，反應結束后，用亞硫酸氫鈉淬滅反應。過濾，氯仿萃取，干燥，濃縮，得85.6g中間體3，收率：99％。

步驟4：在反應瓶中加入85.6g中間體3，減壓精餾得無色油狀物即45g產(chǎn)品(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-環(huán)己烯-1-醇，收率：74％。

報道二、

一種(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-環(huán)己烯-1-醇的合成工藝，其包括如下步驟：

(1)將1.2Kg(+)-檸檬烯，12L二氯甲烷和185g碳酸氫鈉加入到20L三口燒瓶中，降溫至0℃后分三批加入1.78Kg間氯過氧苯甲酸，控制內(nèi)溫5℃以內(nèi)，加完攪拌反應2小時，后加入23％的亞硫酸鈉水溶液淬滅，攪拌分液，有機相再用13％的亞硫酸鈉水溶液洗一次后濃縮，得1.38Kg粗產(chǎn)物(反式1,2-環(huán)氧檸檬烯純度46％，收率超100％；順式1,2-環(huán)氧檸檬烯：反式1,2-環(huán)氧檸檬烯＝1:1)。

(2)在氮氣保護下，將1.4Kg二苯基二硒化物和13L無水乙醇混合，降溫至8℃，控溫10℃以內(nèi)分批加入400g硼氫化鈉，攪拌1小時后將上述1,2-環(huán)氧檸檬烯滴入，滴完后升溫至80℃回流反應4小時；停止反應，降溫至6℃；

(3)向步驟(2)的反應體系中滴加無水四氫呋喃3.2L，并繼續(xù)在上述溫度下滴加30％雙氧水1.17Kg，滴加完畢后升溫至20℃，攪拌6小時；加水靜置分液，水相用正己烷萃取，合并有機相并用10％碳酸鈉水溶液、飽和食鹽水洗后濃縮除去有機溶劑，向濃縮液中加入乙醇，再次濃縮，重復操作兩次后降溫至0-5℃，攪拌3小時，過濾得濾餅，將濾餅加入到10L氯仿中，加熱至62℃回流反應過夜后減壓蒸餾，得(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-環(huán)己烯-1-醇582g(純度80.8％，ee％99.2％，de％84.3％)。

參考文獻

[1] [中國發(fā)明] CN201910491289.4 一種1S,4R-1-甲基-4-（1-甲基乙烯基）-2-環(huán)己烯-1-醇的制備方法

[2] [中國發(fā)明] CN201910139127.4 一種反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的合成工藝