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水飛薊［Silybum marianum (L．) Gaertn．］，又稱奶薊，屬于菊科草本植物，原產(chǎn)于地中海沿岸，在歐洲作為治療肝膽疾病的民間用藥已有兩千多年的歷史。我國于1972年從西德引種水飛薊，現(xiàn)已在全國多地成功推廣種植，其果實(shí)具有清熱解毒、疏肝利膽之功效，用于治療肝膽濕熱、脅痛、黃疸等癥。其全草含有黃酮類化合物及延胡索酸，是一種優(yōu)良的護(hù)肝植物。水飛薊素(silymarin)是從水飛薊的種子中提取出來的一種黃酮木質(zhì)素類混合物，它包括水飛薊賓(silibinin)、異水飛薊賓(isosylibinin)、水飛薊(silicristin)、水飛薊寧(silidianin)等成分。其中，水飛薊賓約占水飛薊素總量的60%～70%，是主要活性成分，分子式為C25H22O10。近年來研究顯示，除了傳統(tǒng)的保肝作用，水飛薊賓還具有抗腫瘤、保護(hù)心血管、抑菌等廣泛的藥理活性。本文對水飛薊賓近5年的藥理作用和機(jī)制研究進(jìn)行綜述，以期為該成分的進(jìn)一步研究及臨床應(yīng)用提供參考。
惡性腫瘤是目前臨床上致死率最高的疾病之一。它的發(fā)生是一種由正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞的復(fù)雜而漫長的過程。從細(xì)胞生物學(xué)角度來說，癌變的過程涉及細(xì)胞非周期性的增殖、分化和血管新生等。從分子生物學(xué)的角度來說，它涉及一系列的激酶、轉(zhuǎn)錄因子和細(xì)胞信號通路。水飛薊賓可在癌變過程的不同階段發(fā)揮作用，如通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期抑制癌細(xì)胞的增殖，通過促進(jìn)凋亡調(diào)控因子的表達(dá)誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，通過調(diào)控促自噬因子誘導(dǎo)癌細(xì)胞自噬，通過下調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子抑制新生血管生成等，具有廣譜抗腫瘤作用。
1.1 乳腺癌
乳腺癌是一種常見的惡性腫瘤，其發(fā)生與細(xì)胞分化障礙、增殖失控及凋亡受阻密切相關(guān)。近年來研究表明，水飛薊賓可以通過影響凋亡促進(jìn)因子，影響清除活性氧(ＲOS)/活性氮(ＲNS)和雌激素受體α(EＲα)調(diào)節(jié)的自噬信號通路，影響促分裂原活化的蛋白激酶(MEK)和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(EＲK)的磷酸化水平及調(diào)控miＲNA的表達(dá)等多種途徑影響腫瘤細(xì)胞的凋亡、自噬、侵襲、遷移，進(jìn)而發(fā)揮抗乳腺癌作用。
與細(xì)胞凋亡有關(guān)的p53正向凋亡調(diào)控因子(PUMA蛋白)是p53下游的細(xì)胞凋亡促進(jìn)因子，為B淋巴細(xì)胞瘤-2基因(Bcl-2)家族重要成員，在腫瘤細(xì)胞凋亡過程中具有重要作用。對人MCF-7乳腺癌細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，水飛薊賓可能通過誘導(dǎo)PUMA蛋白表達(dá)進(jìn)而有效促使MCF-7細(xì)胞凋亡。人雌激素受體(EＲ)分為EＲα和EＲβ兩個亞型，兩個亞型通過與基因調(diào)控區(qū)內(nèi)的雌激素反應(yīng)元件(EＲE)結(jié)合來調(diào)控不同靶基因的轉(zhuǎn)錄。Zheng等研究發(fā)現(xiàn)，水飛薊賓還可以通過促進(jìn)MCF-7細(xì)胞中EＲβ表達(dá)，引起MCF-7細(xì)胞凋亡；并且其也能通過抑制EＲα的表達(dá)，激活半胱天冬酶-6進(jìn)而引起MCF-7細(xì)胞自噬。他們的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，ＲOS和ＲNS也可以顯著增強(qiáng)水飛薊賓誘導(dǎo)的MCF-7細(xì)胞死亡；但是水飛薊賓誘導(dǎo)的MCF-7細(xì)胞死亡存在著兩種相互沖突的途徑，一種涉及EＲα的下調(diào)，從而增加MCF-7細(xì)胞自噬，導(dǎo)致細(xì)胞死亡；另一種涉及EＲα上調(diào)所誘導(dǎo)的ＲOS/ＲNS增加，ＲOS/ＲNS的產(chǎn)生和MCF-7自噬形成負(fù)反饋回路。因此，ＲOS/ＲNS和EＲα調(diào)節(jié)的自噬信號通路之間的復(fù)雜串?dāng)_決定了水飛薊賓對MCF-7細(xì)胞的作用。
MicroＲNA(miＲNA)是一類天然的、小的非編碼核糖核酸(ＲNA)分子。與小干擾ＲNA(siＲNA)不同，它們通過與互補(bǔ)的靶信使ＲNA(mＲNA)結(jié)合并誘導(dǎo)其降解或抑制其翻譯而對基因表達(dá)進(jìn)行負(fù)調(diào)控，因而在癌癥的發(fā)展和進(jìn)程中起著至關(guān)重要的作用。水飛薊賓也可以通過調(diào)控miＲNA的表達(dá)抑制乳腺腫瘤細(xì)胞的增殖。在MCF-7細(xì)胞中，Zadeh等發(fā)現(xiàn)水飛薊賓可以通過下調(diào)miＲ-21和miＲ-155，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。Hossainzadeh等制備了水飛薊賓多聚體納米粒(SPN)并研究SPN對MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞的抗增殖和凋亡能力。他們發(fā)現(xiàn)SPN既可以抑制致癌miＲNA(如miＲ-125b和miＲ-182)的表達(dá)，又可以抑制抗凋亡基因的表達(dá)。此外，SPN還可通過調(diào)節(jié)miＲNA，誘導(dǎo)凋亡前體靶基因(如p53、CASP9和Bax)的過表達(dá)從而引起癌細(xì)胞死亡。Yazdi等制備了水飛薊賓三甲基殼聚糖納米粒，發(fā)現(xiàn)在T47D乳腺癌細(xì)胞中，水飛薊賓三甲基殼聚糖納米?？梢栽黾右职﹎iＲNA(miＲ-200)的表達(dá)。
乳腺癌細(xì)胞的高度侵襲及轉(zhuǎn)移性是造成乳腺癌難治及死亡率高的重要原因?；|(zhì)金屬蛋白酶9(MMP9)是一種能降解腫瘤附近組織基底膜Ⅳ型膠原，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞向正常組織的侵襲和轉(zhuǎn)移的明膠酶。波形蛋白是存在于間充質(zhì)細(xì)胞中可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲正常組織并發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移的一種中間絲蛋白。在體外培養(yǎng)的MCF-7細(xì)胞中，水飛薊賓可通過降低MMP9和波形蛋白的表達(dá)，進(jìn)而抑制人乳腺癌細(xì)胞的生長及侵襲。車佳的研究顯示，水飛薊賓抑制MCF-7細(xì)胞表達(dá)MMP9的現(xiàn)象是由促分裂原活化的蛋白激酶(MEK)和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(EＲK)的磷酸化水平降低引起的。此外，在乳腺癌細(xì)胞中，線粒體加速分裂會影響癌細(xì)胞的遷移和侵襲性。
Si等利用MCF-7和MDA-MB-231細(xì)胞證明，水飛薊賓可以誘導(dǎo)癌細(xì)胞線粒體形態(tài)學(xué)改變，降低線粒體膜電位，促進(jìn)線粒體裂變相關(guān)蛋白的表達(dá)，并抑制線粒體融合相關(guān)蛋白表達(dá)，導(dǎo)致線粒體動力減弱。
1.2 肝癌
肝癌的病死率列居惡性腫瘤的第2位，嚴(yán)重危害人類的生命健康。研究發(fā)現(xiàn)，水飛薊賓可通過影響基因表達(dá)、誘導(dǎo)癌細(xì)胞自噬、影響轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)信號通路等多個途徑，顯著抑制肝癌細(xì)胞的增殖和遷移能力。自噬是細(xì)胞吞噬自身細(xì)胞質(zhì)蛋白并使其包被進(jìn)入囊泡的過程，當(dāng)細(xì)胞處于營養(yǎng)缺乏的“饑餓”狀態(tài)或損傷時，細(xì)胞會加強(qiáng)自身的自噬來分解一部分細(xì)胞蛋白，這一過程受自噬相關(guān)基因的調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞過度的自噬會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，因此很多促自噬因子能抑制癌癥發(fā)生。BNIP3基因?qū)儆贐cl-2家族，是包含單BH3區(qū)的促凋亡成員，它的高度表達(dá)能誘導(dǎo)細(xì)胞自噬性死亡。
宣麗楊等利用基因沉默技術(shù)，轉(zhuǎn)染BNIP3siＲNA抑制BNIP3基因的表達(dá)，檢測水飛薊賓對HepG2肝癌細(xì)胞增殖和自噬的影響，證實(shí)水飛薊賓通過上調(diào)BNIP3基因的表達(dá)誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞發(fā)生自噬性死亡。
陳惠云等采用Transwell小室法觀察水飛薊賓對HepG2細(xì)胞遷移的作用，并通過ＲT-PCＲ方法檢測遷移相關(guān)基因twist、snail和slug的表達(dá)水平，結(jié)果顯示，水飛薊賓干預(yù)48h后HepG2細(xì)胞的snail、slug 和twist基因表達(dá)明顯下調(diào)，這為開發(fā)抑制肝癌轉(zhuǎn)移的靶點(diǎn)抑制劑提供了新思路。
STAT3是一個關(guān)鍵的信號傳導(dǎo)蛋白，其持續(xù)激活可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、血管生成和化療耐藥。王金彩等采用200μmol/L的水飛薊賓作用于HepG2細(xì)胞，檢測細(xì)胞中STAT3、磷酸化的STAT3(p-STAT3)、MMP9的表達(dá)水平，研究發(fā)現(xiàn)水飛薊賓抑制肝癌細(xì)胞的增殖和侵襲的作用機(jī)制可能與STAT3信號通路有關(guān)。
索拉非尼是保守治療晚期肝癌患者的多靶向性藥物。Mao等發(fā)現(xiàn)水飛薊賓可以顯著增強(qiáng)索拉非尼在肝癌治療中的療效；他們發(fā)現(xiàn)在肝癌細(xì)胞皮下移植腫瘤模型中，與單獨(dú)使用索拉非尼相比，水飛薊賓和索拉非尼的聯(lián)合可以更顯著抑制腫瘤的生長，該作用與其可抑制ＲAC-α絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(Akt)的磷酸化和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，下調(diào)STAT3的表達(dá)，并抑制抗凋亡蛋白如髓細(xì)胞白血病基因-1(Mcl-1)和Bcl-2的表達(dá)有關(guān)。
1.3 胃癌
胃癌是全球高發(fā)的消化道惡性腫瘤之一，水飛薊賓可以通過影響癌細(xì)胞周期，調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境缺氧狀態(tài)下缺氧誘導(dǎo)因子的分泌、增強(qiáng)化療藥的療效及增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能等方式提高對胃癌的治療效果。水飛薊賓可抑制細(xì)胞周期蛋白E2(CyclinE2)、細(xì)胞周期蛋白B1(CyclinB1)的表達(dá)，使胃癌細(xì)胞阻滯于G2/M期，進(jìn)而抑制BGC-823胃癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡。
缺氧幾乎是所有實(shí)體腫瘤在生長過程中所面臨的共同微環(huán)境特征，為了適應(yīng)該環(huán)境，腫瘤細(xì)胞內(nèi)可活化一系列與代謝、血管相關(guān)的酶類及生長因子，從而維持腫瘤細(xì)胞的能量和血液供應(yīng)。缺氧誘導(dǎo)因子(HIF-1)是參與調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞缺氧反應(yīng)的最重要的因子。伍友興等觀察水飛薊賓對缺氧狀態(tài)下胃癌細(xì)胞MGC803的作用，發(fā)現(xiàn)250μmol/L水飛薊賓能顯著增加泛素化缺氧誘導(dǎo)因子(HIF-1α)的表達(dá)，并明顯抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOＲ)磷酸化水平，從而抑制MGC803細(xì)胞的增殖。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)顯示，250μmol/L水飛薊賓能顯著提高胃癌細(xì)胞MGC803中磷酸化Akt水平，并且使血管內(nèi)皮生長因子水平顯著降低，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤活性。
胃癌的早期診斷較為困難，多數(shù)患者確診時已發(fā)展至中晚期。臨床上治療中晚期惡性腫瘤的常用手段是靜脈化療。氟尿嘧啶(5-FU)是胃癌最常用的化療藥物，其雖然可以殺傷腫瘤細(xì)胞，但是耐藥發(fā)生率和不良反應(yīng)發(fā)生率均較高，因此需要聯(lián)合不同的藥物以增強(qiáng)其對腫瘤細(xì)胞的殺傷效應(yīng)。王陽等研究了水飛薊賓聯(lián)合5-FU對胃癌細(xì)胞株MGC803的抑制作用，發(fā)現(xiàn)與5-FU單藥處理相比，水飛薊賓聯(lián)合5-FU的治療能夠更為有效地促進(jìn)胃癌細(xì)胞凋亡，抑制胃癌細(xì)胞侵襲，降低增殖和侵襲相關(guān)基因如蛋白酪氨酸磷酸酯酶(PTP1B)、高爾基磷酸化蛋白-3(GOLPH3)等的表達(dá)。
為提高晚期腫瘤患者的生存率及生活質(zhì)量，生物免疫治療成為近年來胃癌治療的研究熱點(diǎn)之一。γδT細(xì)胞是廣泛分布于消化系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)等黏膜及上皮組織的固有免疫T 細(xì)胞，其激活后具有較強(qiáng)的抗感染及抗腫瘤作用。杜玉林等觀察水飛薊賓對γδT細(xì)胞殺傷胃癌細(xì)胞SGC-7901的影響，發(fā)現(xiàn)1.6～100mg/L的水飛薊賓處理γδT細(xì)胞72h后，可以顯著促進(jìn)γδT細(xì)胞的生長。6.25～100mg/L水飛薊賓誘導(dǎo)γδT 細(xì)胞72h后，穿孔素(PFP)、細(xì)胞顆粒酶B(GranB)、CDl07a、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(EＲKl/2)、磷酸化細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(P-EＲK)等在γδT細(xì)胞中的表達(dá)均有不同程度增加，同時對SGC-7901的殺傷活性顯著增強(qiáng)。
細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CIKcells)作為抗腫瘤細(xì)胞是免疫治療重要的效應(yīng)細(xì)胞。呂小婷等發(fā)現(xiàn)，1.6～50mg/L的水飛薊賓作用CIK細(xì)胞72h后，可以顯著增加CIK細(xì)胞的活性，增加PFP、Gran B、CD107a和γ型干擾素在CIK細(xì)胞中的表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)其對胃癌細(xì)胞株(BCG-823)的殺傷能力。
1.4 前列腺癌
水飛薊賓可以激活癌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，調(diào)節(jié)缺氧狀態(tài)下腫瘤微環(huán)境中缺氧誘導(dǎo)因子的分泌，抑制前列腺癌細(xì)胞增殖。高歌等研究發(fā)現(xiàn)，水飛薊賓作用于前列腺癌細(xì)胞系C4-2和PC-3，可以顯著增加凋亡相關(guān)蛋白Cleaved-Caspase3和Cleaved-Caspase12的表達(dá)，并上調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白重鏈結(jié)合蛋白(BiP)、肌醇需要酶-1(IＲE1)和c-Jun氨基端激酶(JNK) 。
缺氧與前列腺癌患者的癌細(xì)胞侵襲性表型和預(yù)后不良有關(guān)，前列腺癌的生長和進(jìn)程可以通過靶向缺氧誘導(dǎo)的生物信號通路來控制。Deep等研究了在缺氧條件下水飛薊賓對前列腺癌細(xì)胞的作用，發(fā)現(xiàn)在體外前列腺癌細(xì)胞中，水飛薊賓可大大降低HIF-1α的表達(dá)，同時前癌列腺小鼠的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，水飛薊賓可抑制前列腺癌細(xì)胞增殖和腫瘤血管新生。
卡巴他賽是2010年被批準(zhǔn)用于治療難治性轉(zhuǎn)移性前列腺癌的常規(guī)化療藥物。Mahira等制備了卡巴他賽與水飛薊賓陽離子共載脂質(zhì)體，作用于人前列腺癌細(xì)胞系PC-3和DU-145，發(fā)現(xiàn)該脂質(zhì)體可以使前列腺癌細(xì)胞阻滯于G2/M期，顯著抑制前列腺癌細(xì)胞遷移并誘導(dǎo)其凋亡。
1.5 腸癌
宋晶晶發(fā)現(xiàn)水飛薊賓可顯著抑制人結(jié)腸癌細(xì)胞SW480的增殖，并使細(xì)胞阻滯于G2/M期；進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，水飛薊賓可以通過減弱MMP-9和波形蛋白的表達(dá)，降低轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)誘導(dǎo)SW480侵襲轉(zhuǎn)移能力。
潰瘍性結(jié)腸炎患者的結(jié)腸癌發(fā)病率明顯高于普通人群，結(jié)腸炎癥相關(guān)腸癌也成為炎癥性腸病主要的致死原因。鄭榮娟等利用氧化偶氮甲烷(AOM)/葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導(dǎo)結(jié)腸炎癥相關(guān)腸癌小鼠模型，評價水飛薊賓的化學(xué)預(yù)防作用及其對白介素-6(IL-6)/STAT3通路的調(diào)節(jié)作用；研究結(jié)果表明，水飛薊賓可下調(diào)IL-6/STAT3信號通路從而抑制腸癌的發(fā)生。
1.6 肺癌
張慧瑛等研究發(fā)現(xiàn)，40～160mg/L劑量范圍的水飛薊賓可以顯著增加人肺癌細(xì)胞A549的凋亡率，并且顯著增強(qiáng)Capase-3、Caspase-9的mＲNA及蛋白表達(dá)，降低Bcl-2的mＲNA及蛋白表達(dá)。
Bcl-2和Bax蛋白隸屬于Bcl-2蛋白家族，是調(diào)控腫瘤細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵因子。Bcl-2可以抑制細(xì)胞凋亡，而Bax的過表達(dá)則誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。當(dāng)Bax蛋白被Bcl-2結(jié)合形成異源二聚體時，腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)為抗凋亡狀態(tài)，而當(dāng)Bax與自身形成同源二聚體時，則誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，因此Bcl-2/Bax比例決定著細(xì)胞是否進(jìn)入凋亡程序。毛曉敏研究發(fā)現(xiàn)，通過降低Bcl-2/Bax的比例，水飛薊賓聯(lián)合順鉑可以誘導(dǎo)A549細(xì)胞發(fā)生凋亡，水飛薊賓聯(lián)合順鉑對A549細(xì)胞的增殖抑制率和凋亡率均顯著高于單用水飛薊賓或順鉑治療組。
1.7 卵巢癌
卵巢癌是女性最致命的惡性腫瘤之一，占女性癌癥死亡總數(shù)的5%。劉磊等在研究人卵巢癌HO-8910細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，水飛薊賓可以升高Bax基因的表達(dá)水平，并降低Bcl-2基因的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)HO-8910細(xì)胞凋亡。Yang等在體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，水飛薊賓可以恢復(fù)順鉑耐藥患者卵巢癌A2780和DDP細(xì)胞的抗腫瘤活性，并降低順鉑誘導(dǎo)的肝細(xì)胞毒性。
順鉑是目前腫瘤治療的一線藥物，對肺癌、卵巢癌等都有十分確切的療效，是治療非小細(xì)胞肺癌最為有效的化療藥物。但是，長期使用順鉑會引起癌細(xì)胞產(chǎn)生強(qiáng)烈的耐受性，并且造成嚴(yán)重的腎損害。以上研究結(jié)果顯示，水飛薊賓可以提高順鉑治療肺癌和卵巢癌的療效，這可能成為癌癥臨床治療的新方法。
1.8 腎癌
腎細(xì)胞癌簡稱腎癌，是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一。作為hedgehog(Hh)通路的下游轉(zhuǎn)錄因子，鋅指蛋白1(GLI1)在調(diào)節(jié)腫瘤進(jìn)展的過程中起著關(guān)鍵作用。在腎癌細(xì)胞系769-P、786-O、ACHN和OSＲC-2中，水飛薊賓可以通過下調(diào)mTOＲ磷酸化水平來抑制GLI1表達(dá)，進(jìn)而降低下游分子Bcl-2的表達(dá)水平，發(fā)揮抗腫瘤作用。
Li等在ACHN和786-O細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)，水飛薊賓可增加自噬相關(guān)蛋白LC3-Ⅱ的表達(dá)，導(dǎo)致自噬酶體液泡的形成，誘導(dǎo)ACHN和786-O細(xì)胞自噬；并且，水飛薊賓誘導(dǎo)的自噬可以通過激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信號通路，下調(diào)mTOＲ活性，抑制ACHN和786-O細(xì)胞在體外的遷移和侵襲。此外，范義增等研究發(fā)現(xiàn)，水飛薊賓可顯著下調(diào)腎癌細(xì)胞干細(xì)胞標(biāo)志物CD44、P63蛋白在ACHN和786-O細(xì)胞中的表達(dá)，并通過抑制p-GSK3β蛋白和鈣緊張素(β-catenin)的表達(dá)，發(fā)揮抗腎癌干細(xì)胞特性的作用。
1.9 胰腺癌
王莉等以人胰腺癌AsPC-1細(xì)胞為研究對象，觀察發(fā)現(xiàn)水飛薊賓可以顯著抑制胰腺癌細(xì)胞增殖，水飛薊賓通過誘導(dǎo)P15INK4B、P21WAF1/CIP1的表達(dá)阻滯癌細(xì)胞于G1期，并通過誘導(dǎo)JNK/應(yīng)激活化蛋白激酶(SAPK)信號通路使線粒體凋亡途徑激活，進(jìn)而誘導(dǎo)AsPC-1細(xì)胞凋亡。
Zhang等對胰腺癌SW1990細(xì)胞的研究中也觀察到了同樣的現(xiàn)象。此外，他們發(fā)現(xiàn)水飛薊賓也可能通過JNK/SAPK信號通路激活引起SW1990細(xì)胞的自噬。
水飛薊賓具有清除自由基、維持細(xì)胞膜穩(wěn)定性、抗脂質(zhì)過氧化、降血脂等藥理活性，它可促進(jìn)肝細(xì)胞再生，改善肝功能，具有較強(qiáng)的肝臟保護(hù)作用，臨床上常用來治療肝纖維化、非酒精性脂肪肝、酒精性肝病等肝損傷疾病。
肝纖維化是指肝結(jié)締組織異常增生，其可發(fā)生在任意肝臟損傷的修復(fù)愈合過程，是肝臟損傷與慢性炎癥進(jìn)展的必然結(jié)果。肝星狀細(xì)胞(HSC)的激活和增殖是肝纖維化發(fā)生、發(fā)展的中心環(huán)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，水飛薊賓對HSC增殖和遷移具有明顯的抑制作用。李偉甲在乙醇誘導(dǎo)的肝纖維化模型小鼠中發(fā)現(xiàn)，水飛薊賓的治療可以通過調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路以及減少小鼠血清中透明質(zhì)酸、層黏連蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、羥脯氨酸的含量，降低肝細(xì)胞損傷并逆轉(zhuǎn)肝纖維化進(jìn)程。
非酒精性脂肪肝是常見的慢性肝臟疾病，是引起肝纖維化、肝炎、肝硬化的重要原因之一。煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)體內(nèi)平衡是非酒精性脂肪肝發(fā)病機(jī)制中的一個關(guān)鍵因素，與沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1(SIＲT1)/AMPK通路聯(lián)系密切。
Salomone等在高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠中發(fā)現(xiàn)，水飛薊賓可以消除氧化應(yīng)激，抑制聚(ADP-核糖)-聚合酶(PAＲP)激活，從而恢復(fù)NAD+水平以及SIＲT1活性和AMPK磷酸化水平。在甲硫氨酸膽堿缺乏誘導(dǎo)的非酒精性脂肪肝小鼠模型中，Ou等發(fā)現(xiàn)水飛薊賓治療后，小鼠肝臟脂肪變性、纖維化和炎癥有明顯的緩解。證實(shí)水飛薊賓可以抑制HSC活化和肝細(xì)胞凋亡，并部分逆轉(zhuǎn)非酒精性脂肪肝脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的異常表達(dá)，如通過促進(jìn)核因子-紅細(xì)胞相關(guān)因子2(Nrf2)靶基因表達(dá)發(fā)揮抗氧化作用，通過抑制炎癥相關(guān)基因的表達(dá)，抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)信號傳導(dǎo)的活性。
酒精性肝病主要是長期大量飲用含乙醇飲料導(dǎo)致的肝臟損傷疾病，可進(jìn)一步發(fā)生、發(fā)展為酒精性肝炎、肝纖維化和肝硬化等疾病。李光明等采用食用乙醇灌胃SD大鼠，建立酒精性肝病大鼠模型，研究發(fā)現(xiàn)卡托普利和水飛薊賓聯(lián)合用藥能顯著降低大鼠血漿中天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、低密度脂蛋白、NF-κB、腫瘤壞死因子α (TNF-α)的含量，升高血漿中高密度脂蛋白膽固醇的含量，因而對酒精性肝病大鼠有顯著的治療作用。
心血管疾病是人類健康的第一殺手，嚴(yán)重威脅人類生命健康。水飛薊賓可以通過改善血流動力學(xué)、調(diào)節(jié)抗氧化酶活性、抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)等途徑抑制心肌缺血再灌注損傷，并且還能通過調(diào)節(jié)NADPH氧化酶Ⅱ和炎癥因子表達(dá)改善膿毒癥心臟并發(fā)癥。
心肌缺血再灌注損傷嚴(yán)重影響著心肌梗死的治療效果，也是各種心臟手術(shù)術(shù)后常見的并發(fā)癥，是亟待解決的醫(yī)學(xué)難題。氧自由基過剩而誘發(fā)的氧化應(yīng)激損傷在心肌細(xì)胞缺血再灌注損傷發(fā)病過程中具有重要作用。武艷強(qiáng)等利用過氧化氫(H2O2)體外誘導(dǎo)H9C2心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷，發(fā)現(xiàn)水飛薊賓可以顯著改善H2O2誘導(dǎo)狀態(tài)下H9C2心肌細(xì)胞形態(tài)，增高其存活率并降低其凋亡率，調(diào)節(jié)細(xì)胞中抗氧化酶活性，降低細(xì)胞損傷。水飛薊賓對H2O2誘導(dǎo)H9C2心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷，具有劑量相關(guān)性的保護(hù)作用。
曹旭丹等在利用Langendorff灌流系統(tǒng)建立的大鼠離體心臟缺血再灌注損傷模型中發(fā)現(xiàn)，水飛薊賓可以改善血流動力學(xué)、抑制氧化應(yīng)激、提高ATP酶活力，并在一定程度上保護(hù)離體心臟缺血再灌注損傷。此外，水飛薊賓預(yù)處理也能夠顯著抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，有效改善離體大鼠心臟缺血再灌注后心臟功能。
心功能不全是決定膿毒癥患者死亡率的重要因素。雖然抗生素和補(bǔ)液治療可以改善多數(shù)膿毒癥患者的生存和預(yù)后，但目前尚無特異性的心臟保護(hù)藥物可以改善膿毒癥心臟并發(fā)癥。陳旭等采用腹腔注射內(nèi)毒素脂多糖構(gòu)建了內(nèi)毒素血癥小鼠模型，發(fā)現(xiàn)水飛薊賓可能通過抑制NADPH氧化酶Ⅱ的表達(dá)，減少ＲOS含量，降低心肌氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕心肌凋亡，從而發(fā)揮抗內(nèi)毒素血癥心肌損害作用，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)水飛薊賓可能通過降低炎癥因子TNF-α和IL-1β的表達(dá)，抑制心肌炎癥反應(yīng)，從而改善內(nèi)毒素血癥心肌損害。
天然藥物抑菌機(jī)制主要包括破壞菌體細(xì)胞壁和細(xì)胞膜完整性，影響菌體蛋白、DNA或ＲNA合成，抑制細(xì)菌能量代謝等。研究發(fā)現(xiàn)，水飛薊賓可通過破壞細(xì)菌細(xì)胞壁、抑制細(xì)菌蛋白表達(dá)的方式造成金黃色葡萄球菌生理功能減退或喪失，從而產(chǎn)生抑菌作用。對于表皮葡萄球菌，水飛薊賓可抑制其菌體蛋白合成、核酸合成，減弱其拓?fù)洚悩?gòu)酶活性和生物膜生長，破壞生物膜結(jié)構(gòu)。此外，對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，水飛薊賓可以通過抑制其喹諾酮耐藥蛋白和季銨耐藥蛋白外排基因的表達(dá)，抑制外排系統(tǒng)進(jìn)而恢復(fù)其對抗生素的敏感性。
除上述藥理作用外，水飛薊賓還具有改善認(rèn)知障礙，保護(hù)腦缺血再灌注損傷，降低肺動脈高壓等藥理作用。
一直以來，水飛薊賓被當(dāng)做天然的護(hù)肝藥，臨床上被廣泛應(yīng)用于肝纖維化等肝損傷疾病的治療。水飛薊賓的治療可以調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路抑制肝纖維化進(jìn)程，并且水飛薊賓可以通過調(diào)節(jié)炎癥相關(guān)基因的表達(dá)，抑制NF-κB信號傳導(dǎo)等途徑抑制肝細(xì)胞凋亡。
近年來的研究結(jié)果顯示，水飛薊賓還具有廣泛的抗腫瘤作用。水飛薊賓可以通過影響凋亡促進(jìn)因子、ＲOS/ＲNS和EＲα調(diào)節(jié)的自噬信號通路、MEK和EＲK的磷酸化水平、miＲNA的表達(dá)、癌細(xì)胞周期等多種途徑，影響腫瘤細(xì)胞的凋亡、自噬、侵襲、遷移，進(jìn)而提高癌癥的治療效果。因此，越來越多的研究者對水飛薊賓抗腫瘤藥理作用進(jìn)行了廣泛研究。然而腫瘤不僅僅是基因異常細(xì)胞的增殖、聚集，還包括非腫瘤細(xì)胞及各種腫瘤基質(zhì)成分，腫瘤細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)及其降解酶、炎癥因子等組成了高度異質(zhì)性，且隨著腫瘤發(fā)展而不斷進(jìn)化的腫瘤微環(huán)境，對于腫瘤的發(fā)生、發(fā)展具有重要意義。然而，目前大多數(shù)關(guān)于水飛薊賓抗腫瘤的藥理作用研究仍停留于腫瘤細(xì)胞，關(guān)于水飛薊賓對腫瘤微環(huán)境中其他成分的調(diào)控藥理研究仍較少。因此，水飛薊賓對腫瘤微環(huán)境中其他成分的調(diào)控藥理研究值得進(jìn)一步探索。
此外，水飛薊賓在抗菌、保護(hù)心肌以及神經(jīng)保護(hù)等方面的作用也越來越受到關(guān)注。隨著水飛薊賓藥理作用機(jī)制的不斷深入研究與闡明，水飛薊賓已展現(xiàn)出良好的開發(fā)前景。但由于水飛薊賓難溶于水或一般有機(jī)溶劑，口服吸收差，生物利用度低，限制了其臨床療效。因此，設(shè)計合適的給藥劑型對于提高水飛薊賓的臨床應(yīng)用和治療效果具有重要意義。
文章出處：陳汝靜，吳云杰，胡凱莉.水飛薊賓藥理作用研究進(jìn)展[J].上海中醫(yī)藥雜志，2021，55（2）：90-96