22832-87-7 / 硝酸咪康唑的工業(yè)生產(chǎn)方法和含量檢測(cè)方法

背景及概述^[2]

硝酸咪康唑?qū)龠溥蝾愌苌铮且环N廣譜的抗真菌藥。對(duì)皮真菌、念珠菌、酵母菌及其它藻類、子囊菌、隱球菌等具有抑制和殺滅作用，同時(shí)對(duì)革蘭氏陽性球菌和桿菌也有很強(qiáng)的抗菌力。其適應(yīng)癥是：(1)由皮真菌、酵母菌及其它真菌引起的皮膚、指(趾)甲感染。如：腳癬、股癬、手癬、體癬、花斑癬、頭癬、須癬、甲癬，皮膚、指(趾)甲念珠菌??；口角炎、外耳炎以及革蘭氏陽性菌引起的繼發(fā)性感染。(2)由酵母菌(如念珠菌等)和革蘭氏陽性細(xì)菌引起的陰道感染和繼發(fā)性感染。

工業(yè)生產(chǎn)方法^[3]

將8g咪唑，18mL三乙胺，150ml苯置于500mL三口燒瓶中，加熱至70℃攪拌20min，待原料完全溶解后緩慢滴加2，4-二氯-α-氯代苯乙酮的苯溶液(含2，4-二氯-α-氯代苯乙酮22.35g)，在70℃下反應(yīng)1.5h。反應(yīng)結(jié)束通過濾布過濾，除去三乙胺鹽酸鹽，將反應(yīng)液倒入裝有三倍于其體積的濃度為1％鹽酸水中充分洗滌，充分除去三乙胺鹽酸鹽和未反應(yīng)的咪唑，用分液漏斗分去水層，有機(jī)層加入無水氯化鈣干燥，干燥后的反應(yīng)液加入三口反應(yīng)瓶中，加入相轉(zhuǎn)移催化劑PEG6002.1g，硼氫化鉀3.8g，碳酸鋰2.3g。在70℃下還原5h。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至28℃，直接在該反應(yīng)液中加入15gNaOH，3ml水，然后滴加2，4-二氯氯芐16.3g，在60℃下攪拌反應(yīng)5h。待反應(yīng)結(jié)束后用水充分洗滌，分取苯層，通過濾布過濾，用3g活性碳脫色，在濾液中滴加濃硝酸至溶液的PH值為1-2，析出固體，抽濾，濾餅用苯洗后倒入水中，水洗后用無水乙醇洗滌后抽干，加入95％乙醇(10∶1，W/W)和2g活性炭重結(jié)晶一次，得到白色固體硝酸咪康唑，產(chǎn)率68.2％，經(jīng)檢測(cè)純度為99.3％。

含量檢測(cè)方法^[1]

一種硝酸咪康唑的含量檢測(cè)方法，包括如下步驟：

用溶劑將待測(cè)樣品稀釋成硝酸咪康唑的含量為0.02mg/mL～0.2mg/mL的供試品溶液；

取10μL～20μL所述供試品溶液注入高效液相色譜儀中進(jìn)行檢測(cè)，得到所述待測(cè)樣品中硝酸咪康唑的含量；

所述高效液相色譜檢測(cè)時(shí)的色譜條件為：

色譜柱：以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；

流動(dòng)相：由乙腈、磷酸鹽溶液和三乙胺按體積比為(35～50):(50～65):1組成，所述流動(dòng)相的pH值為3±0.1；所述磷酸鹽溶液的濃度為0.02mol/L～0.08mol/L；

流速：0.5mL/min～1.5mL/min；

柱溫：25℃～35℃；

檢測(cè)波長：210nm～240nm；

所述溶劑的組成與所述流動(dòng)相相同。

軟膏的制備^[2]

(1)將0.80Kg十八醇、0.55Kg十六醇、0.95Kg單硬脂酸甘油酯，置于水浴中加熱熔融，溫度保持75℃；

(2)將0.05Kg苯甲酸鈉加入5.38Kg純化水溶解，加入0.42Kg吐溫20，攪勻，加入0.20Kg硝酸咪康唑，攪拌，使之溶解，加入1.65Kg甘油，攪勻，置于水浴中加熱，溫度維持75℃；

(3)取(1)液和(2)液混合，邊加邊攪拌，直至乳化成初乳，然后均質(zhì)(均質(zhì)速度1100r/min，均質(zhì)時(shí)間6min)，抽真空脫氣，成膏，灌裝，得硝酸咪康唑軟膏10kg。

參考文獻(xiàn)

[1][中國發(fā)明]CN201810811113.8硝酸咪康唑的含量檢測(cè)方法

[2][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN01127644.4硝酸咪康唑軟膏的制備方法

[3][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN200910096171.8一種工業(yè)化生產(chǎn)硝酸咪康唑的方法