手機(jī)掃碼訪問本站
微信咨詢
硝酸咪康唑，英文名為 Miconazole Nitrate，化學(xué)名為 1-[2-(2,4-二氯苯基)-2-[(2,4-二氯苯基)甲氧基]乙基]-1H-咪唑硝酸鹽。分子式為C18H14Cl4N2OHNO3，CAS登錄號(hào)為22832-87-7。硝酸咪康唑是一種使用較為普遍的氮唑類抗真菌藥物，主要用于治療由真菌引起的各類癬病如足癬、體股癬等。硝酸咪康唑是廣譜抗真菌藥, 對(duì)多種真菌，尤其是念珠菌有抗菌作用，對(duì)某些革蘭陽性細(xì)菌也有抗菌力。其作用機(jī)制是抑制真菌細(xì)胞膜的合成，以及影響其代謝過程。常用的外用制劑有硝酸咪康唑乳膏、硝酸咪康唑栓。目前在我國，由于環(huán)境污染日趨嚴(yán)重，真菌感染的發(fā)病率亦逐年上升。因此，開發(fā)本品即可為廣大真菌感染患者提供一個(gè)安全有效的藥物，形成良好的社會(huì)效益，同時(shí)其廣闊的市場(chǎng)前景也將為生產(chǎn)者帶來良好的經(jīng)濟(jì)效益。
硝酸咪康唑合成路線均是先將2, 4-二氯-α-氯代苯乙酮還原成醇，醇再進(jìn)行N-烷基化和O-烷基化反應(yīng)最終合成硝酸咪康唑。還原反應(yīng)副反應(yīng)較多是其工藝的重要缺點(diǎn)。趙冬梅等[1.2]以95%乙醇為溶劑,于25 ℃～30 ℃用硼氫化鉀還原4-芐氧基硝基-α-溴代苯乙酮，主要得到4-芐氧基硝基環(huán)氧乙烷，很難將羰基一步還原成羥基。王明慧等[3]對(duì)1還原成醇的副反應(yīng)做過相應(yīng)的研究, 所得副產(chǎn)物占60%，并且提出了可能的機(jī)理。國外Erick[4]等曾報(bào)道過合成 2的方法，雖然收率較高 (89%)，但所用試劑價(jià)格昂貴，制約了該路線的工業(yè)化生產(chǎn) 。
圖1硝酸咪康唑的合成路線圖
在三口燒瓶中加入計(jì)量的咪唑，三乙胺和苯，攪拌下于設(shè)定的溫度下反應(yīng)，待其完全溶解后慢慢滴加 1的苯溶液，于設(shè)定溫度反應(yīng)。過濾，濾餅(三乙胺 )回收，濾液倒入三倍于其體積的1%鹽酸中充分洗滌。后處理一：分液，有機(jī)層用無水氯化鈣干燥得溶液A；后處理二：過濾，濾餅干燥得淡黃色固體2，含量 99%。
在反應(yīng)瓶中加入溶液 A，w( PEG-600) [ m( PEG-600) /m( A) ] =2%，硼氫化鉀 2 g和催化量鋰鹽，攪拌下于 70 ℃反應(yīng) 5 h( HPLC跟蹤 )。冷卻至 28 ℃，滴加 2, 4-二氯氯芐 12 g( 60 mmol)，滴畢，于 60 ℃反應(yīng) 6 h( HPLC跟蹤 )。用水充分洗滌，分液，苯層用硝酸調(diào)至 pH為1，有大量白固體析出。抽濾，濾餅依次用苯，水和無水乙醇淋洗，干燥后用 95%乙醇重結(jié)晶 (活性炭脫色 )，于 60℃減壓干燥得白色固體 4，總收率 68.2%(以 1計(jì)算 )，按文獻(xiàn)[ 11]方法測(cè)其含量為 99.8%。
中國藥典 2010 年版二部采用高效液相色譜自身對(duì)照法僅控制硝酸咪康唑原料的有關(guān)物質(zhì) ，對(duì)其制劑有關(guān)物質(zhì)的檢查方法很少見報(bào)道。本文收集到硝酸咪康唑4個(gè)已知雜質(zhì)[5]，建立了梯度洗脫系統(tǒng)分離4個(gè)雜質(zhì)，采用外標(biāo)法定量，同時(shí)也可檢測(cè)出其它未知雜質(zhì)，采用自身對(duì)照法定量。實(shí)驗(yàn)所建立的方法可使硝酸咪康唑、4個(gè)已知雜質(zhì)及其他未知雜質(zhì)得到很好分離，定量準(zhǔn)確無干擾，為更好的控制產(chǎn)品質(zhì)量提供了更有效的檢測(cè)方法。
曾考慮采用等度洗脫方式同時(shí)測(cè)定樣品中的所有雜質(zhì)，一針樣品至少需要運(yùn)行 70min，隨之，試驗(yàn)了不同流動(dòng)相比例的梯度洗脫程序，均未得到很好改善。最后嘗試將流動(dòng)相的水相(0. 5%醋酸鹽緩沖液)pH調(diào)為4.4，并提高流速至2. 0 mL·min－1，大大縮短了分析時(shí)間，雜質(zhì)和樣品的分離度良好，空白樣品未知峰大大減少。
采用紫外檢測(cè)器檢測(cè)樣品，發(fā)現(xiàn)4個(gè)雜質(zhì)及硝酸咪康唑?qū)φ掌吩?235 nm 處響應(yīng)值基本一致，故選擇 235 nm 而非硝酸咪康唑最大吸收波長(zhǎng)為檢測(cè)波長(zhǎng)。
為了縮短分析時(shí)間，采用梯度洗脫的同時(shí)，將流速升至2. 0 mL·min－1 ?？紤]到樣品穩(wěn)定性良好，為降低柱壓將柱溫升至 45 ℃，檢測(cè)樣品時(shí)柱壓穩(wěn)定且分離效果良好。
采用上述 HPLC 方法所建立的色譜條件不僅可以測(cè)定硝酸咪康唑原料及其制劑有關(guān)物質(zhì)，同時(shí)還可測(cè)定含量。該方法分析時(shí)間短，分離效果及效能好、簡(jiǎn)便，結(jié)果準(zhǔn)確可靠，可有效控制硝酸咪康唑產(chǎn)品質(zhì)量。
[1]趙冬梅, 郭秋明, 程卯生.苯乙醇胺類化合物的合成及其支氣管擴(kuò)張活性[J] .中國藥物化學(xué)雜志, 2000,10( 4):262-265.
[2]H S Bevinakatti ,A A Banerji. Practical chemoenzymic synthesis of both enantiomers of propranolol [J] .J Org Chem, 1991, 56( 18):5372-5375.
[3]王明慧.α-苯乙醇唑類抗真菌藥物的合成 [ D] .浙江:浙江大學(xué), 2005.
[4]Erick Cuevas Yañez Adriana Canul Sánchez, Juan Manuel Serrano Becerra, Joseph M. Muchowski and Raymundo cruz Almanza synthesis of miconazole and analogs through a carbenoid intermediate[J] . Rev Soc Quím Méx, 2004, 48:49-52.
[5]LIU Jian－h(huán)ua(劉建華),YIN Ji－ye(尹繼業(yè)),YANG De－zhu(楊得柱).Establishment of related substance examination in micon-azole nitrate ointment(硝酸咪康唑軟膏有關(guān)物質(zhì)檢查方法的建立).Her Med(醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)),2007,26(9):1081